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2016版WHO淋巴肿瘤分类修订解读
作者及来源：
易树华,邹德慧,KenHeYoung,邱录贵.
中华医学杂志,,96(42):-.
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正文
自年第4版世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类(以下称版)发布以来，淋巴组织肿瘤的临床与基础研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，同时也报道一些新的亚型。年5月15日，版的主编Swerdlow等在Blood杂志发表了新分类(以下称版)的修订说明。在此基础上，我们查找了相关文献，通过对比版，对上述版分类修订说明中的主要更新内容进行了如下解读，以飨国内读者。
一、成熟B细胞肿瘤
(一)慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
版诊断标准：达到以下3项标准可以诊断：(1)外周血B淋巴细胞计数≥5×/L;B淋巴细胞5×/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。(2)外周血涂片中有特征性的表现：小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼淋巴细胞≤55%。(3)典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10－、FMC7－、CD43+/－、CCND1－；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。
版更新诊断标准对第一项"B淋巴细胞5×/L，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL"修改为"如果没有骨髓外病变，在淋巴细胞5×/L时，即使存在血细胞减少或疾病相关症状也不诊断CLL"。
版还强调"增殖中心(proliferativecentre,PC)"的临床意义：一些典型的CLL/SLL患者可见PC，30%的PC可伴有细胞周期蛋白(cyclin)D1表达，表达Myc蛋白。多项研究表明，伴有大的融合型或高增殖指数的PC是CLL/SLL独立的不良预后因素。同时提出认识TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM和BIRC3基因突变的潜在临床意义。
(二)单克隆性B淋巴细胞增多症(MBL)
版诊断标准：MBL是指健康个体外周血存在少量的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：(1)B细胞克隆性异常；(2)外周血B淋巴细胞5×/L；(3)无肝、脾、淋巴结肿大(所有淋巴结长径均1.5cm)；(4)无贫血及血小板减少；(5)无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。
版变化：诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型MBL和高计数型MBL。如果外周血克隆性B淋巴细胞0.5×/L，则定义为低计数型MBL，如果克隆性B淋巴细胞≥0.5×/L则为高计数型MBL。两者生物学特性不同，低计数型MBL很少进展，如果没有新的疾病进展证据，不需要进行监测。而高计数型MBL生物学特性与CLLRai0期患者类似，这部分患者应该每年常规随访。
版提出"组织型MBL"的概念，即"小淋巴细胞淋巴瘤"侵犯淋巴结，但没有明显的淋巴瘤进展特征，如某些实体肿瘤中可见淋巴结的"小淋巴细胞淋巴瘤"侵犯。一项回顾性研究表明，如果SLL/CLL侵犯的淋巴结但没有发现"增殖中心"，且CT扫描淋巴结直径1.5cm，此时诊断为"组织型MBL"，而不诊断为SLL/CLL。
(三)滤泡淋巴瘤(FL)、原位滤泡肿瘤(ISFN)、儿童型滤泡淋巴瘤和其他相关淋巴瘤
版诊断标准未对FL诊断标准做修订，但提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。
1．原位滤泡肿瘤：
ISFN即之前所谓"原位滤泡淋巴瘤"，改为ISFN是因为强调其极少发展为真正的FL。ISFN罕见进展，但常在其他淋巴瘤的基础上出现或同时合并其他淋巴瘤，组织学上需要与FL部分侵犯淋巴结相鉴别。ISFN染色体拷贝数异常较局限型侵犯的FL少见，但ISFN也可出现B细胞淋巴瘤基因2(BCL2)重排外的继发性遗传学异常，目前推测其发生机制为外周血中伴t(14；18)(q32；q21)异常的B淋巴细胞在生发中心停留，形成非增殖中心，此时甚至可能尚不可肉眼识别，逐渐发展为明显ISFN(组织学可见)。有研究提示外周血中伴t(14；18)的细胞越多，ISFN进展为FL的风险也越高。
2．十二指肠型FL：
指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL，不同于其他肠道FL。部分十二指肠FL可自愈，绝大多数不需要治疗。十二指肠FL病理学特征更类似于ISFN和MALT淋巴瘤。
3．儿童型FL：
"儿童FL"在版中作为FL的暂定亚类存在，其病理特征为淋巴结中可见扩张的高增殖滤泡，细胞形态学常为明显的母细胞样滤泡中心细胞，而非典型的中心母细胞或中心细胞；肿瘤细胞缺乏BCL2重排，但可以有BCL2蛋白表达，无MYC和BCL6基因重排。因此，缺乏BCL2重排和细胞增殖指数高是其与典型FL鉴别的主要指标。儿童FL常常局限，预后良好，不需要治疗。儿童FL也可见于成人，两组病程和预后无差别，故版分类统称为"儿童型FL"。但儿童型FL需要与FL－3级鉴别，特别是在成人病例中。
4．伴干扰素调节因子4(IRF4)异常的大B细胞淋巴瘤：
也是一种好发于儿童和年轻成人的淋巴瘤，在版中作为暂定亚类呈现。常常发生于韦氏环和(或)子宫颈，一般为早期病变。形态上可出现FL3B级或弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)样的滤泡性、滤泡和弥漫性共存、呈弥漫性生长。细胞强表达多发性骨髓瘤癌基因1(MUM1)/IRF4，同时表达BCL6及伴高增殖指数。BCL2和CD10表达于半数患者，少部分表达CD5。细胞常为生发中心起源。大部分病例有免疫球蛋白重链基因(IGH)/IRF4重排，或同时有BCL6重排，但无BCL2重排。有些病例没有IRF4重排，但IRF4/MUM1强表达也归入此类。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强，但对治疗反应良好。在年长患者中，应注意和CD10－/MUM1+的FL鉴别，后者常预后不良。
(四)套细胞淋巴瘤(MCL)、白血病型非淋巴结性MCL和原位套细胞肿瘤(ISMCN)
MCL的诊断标准在版分类中未做改变，但将MCL明确分为两型：经典型MCL和白血病型非淋巴结性MCL(即所谓惰性MCL)。两者在细胞起源上不同，经典型MCL的免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因未突变或少部分突变，同时表达SOX11，常侵犯淋巴结和其他的结外组织，伴t(11；14)之外的继发遗传学异常。白血病型非淋巴结性MCL则常为IGHV突变型，不表达SOX11，常侵犯外周血、骨髓和脾脏，临床过程多为惰性，继发遗传学异常较少，但如果出现TP53异常，可表现出非常侵袭的临床病程。
版分类中强调了细胞周期蛋白基因2(CCND2)易位[常与免疫球蛋白κ或λ轻链基因(IGK/IGL)易位]在cyclinD1/t(11；14)阴性MCL诊断中的作用，大约50%的cyclinD1/t(11；14)阴性MCL存在CCND2易位。
另外，此次分类将原来的"原位套细胞淋巴瘤"改称为"原位套细胞肿瘤"，强调其相对良性的疾病特征。ISMCN指cyclinD1+细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准，需要与套区生长模式的"显著性"MCL鉴别，低增殖性的套区生长模式MCL也可表现相对惰性的病程。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，其发生率较ISFL低。ISMCN可呈播散性表现，但很少出现进展。
(五)毛细胞白血病(HCL)
版认为HCL无特征性遗传学异常，随着新一代测序技术(NGS)的发展，目前已经证实BRAFVE突变见于几乎所有HCL患者，而不见于变异性HCL和其他小B细胞淋巴肿瘤。BRAFVE不见于使用IGHV4－34片段的HCL，但这部分患者70%伴有MAP2K1突变，MAP2K1突变也见于变异型HCL。
(六)淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)及其相关性疾病
分类认为，由于MYD88LP突变在LPL/WM中发生率高达90%，MYD88LP突变对于LPL/WM与其他伴浆细胞分化形态学表现的小B细胞淋巴瘤的鉴别至关重要。但该突变并不是LPL/WM所特有，MYD88LP突变也可见于少部分其他小B细胞淋巴瘤，部分IgM型意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)，30%的非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤，一半以上的原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤－腿型，以及多数免疫豁免部位DLBCL(睾丸和中枢)。因此，MYD88LP突变是LPL/WM诊断的重要参考指标，而非特异性指标。
基于MYD88LP突变的研究，已进一步明确单一性淋巴浆细胞的细胞形态对LPL/WM病理诊断比组织形态更具有价值。如果细胞形态为单一性伴浆细胞分化的小B细胞，即使伴有淋巴结结构完全破坏或存在显著的滤泡克隆，也应考虑LPL，而之前认为的所谓多形性LPL和LPL样γ重链病不再诊断为LPL。
因为多数IgM型MGUS伴有MYD88LP突变，而IgG/IgA型MGUS、浆细胞瘤不伴MYD88LP突变，目前认为IgM型MGUS与LPL和其他B细胞淋巴瘤类似而不同于浆细胞瘤。因此，版分类将MGUS分为两型：IgM型MGUS和IgG/A型MGUS。
(七)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
1．细胞起源(COO)：
版分类中提到应用基因表达谱(GEP)可将DLBCL区分为生发中心来源(GCB)、活化B细胞来源(ABC)和少部分不能分类型。但由于GEP尚未普遍开展，基于免疫组织化学(IHC)的COO分类与GEP结果存在一定的不符合率，因此该版分类未强调进行COO分类。近年来由于众多研究表明COO分类对预后及治疗指导至关重要，因此版分类中要求对DLBCL进行COO分类。由于GEP仍不能在临床常规开展，可考虑应用IHC的分类法进行替代，其中基于CD10、BCL6、IRF4/MUM1的Hans分法是最常用进行COO分类的IHC方法。
2．其他临床相关的重要表型、分子/细胞生物学特征：
DLBCL近年来一个重大的进展即是对伴MYC异常DLBCL的认识，MYC重排见于5%~12%的DLBCL非特指型(NOS)，常常与BCL2重排同时发生或少部分与BCL6易位同时发生，即所谓的"双次打击"或"三次打击"淋巴瘤，这部分患者在版分类中被作为一个独立的分类呈现，即伴MYC和BCL2和(或)BCL6重排的高侵袭性B细胞淋巴瘤(HGBL)。
MYC蛋白表达在DLBCLNOS中发生率更高，达30%~50%，其中20%~35%与BCL2共同表达。大部分MYC/BCL2蛋白表达的患者并不伴有MYC/BCL2染色体改变，因此被称之为"双表达淋巴瘤(DEL)"。其中MYC阳性的判读界值通常为40%，而BCL2阳性界值报道不一，推荐以50%阳性细胞为BCL2阳性标准。DEL虽然被多数研究认为是预后差类型，但比HGBL预后要好。
因为抗CD30抗体的出现以及其良好的预期疗效，CD30可能成为DLBCL，NOS的潜在治疗靶点，因此推荐在DLBCL中检测CD30的表达。
因此DLBCL患者的免疫组化检测至少要包括CD20、BCL2、MYC、CD10、BCL6、MUM1和CD30。
NGS研究发现体细胞突变存在于所有DLBCL亚类，GCB和ABC型突变基因谱存在一定差异。两组共同存在的突变包括：TP53，免疫监视相关基因B2M、CD58，表观调控相关基因CREBBP/EP、KMT2D/C(MLL2/3)、MEF2B，以及活化性BCL6突变；GCB型中更常见的有：甲基转移酶相关基因EZH2突变、BCL2易位、细胞迁移调控因子GNA13突变。而在ABC型中常见的突变基因包括：MYD88、CD79A、CARD11、TNFAIP3，主要活化B细胞受体(BCR)/Toll样受体(TLR)和核因子κB(NF－κB)信号途径。虽然这些改变目前临床意义未知，但可能成为将来靶向治疗的重要参考因素。
(八)EB病毒(EBV)+DLBCL和EBV+黏膜与皮肤溃疡(MCU)
版分类中将"老年性EBV+DLBCL"作为一个暂定亚类，指发生于年龄50岁的非免疫缺陷患者，这部分患者预后较EBV－DLBCL差。但近年来认为EBV+DLBCL在年轻患者中发现的越来越多，形态学谱系也被发现的更多，生存较初始认识时要好，因此版分类则将明确其为一个疾病实体，并将"老年"改为"非特指(NOS)"。NOS强调需要其他合并EBV感染的大B细胞淋巴瘤不归入此类，如淋巴瘤样肉芽肿。
另外，将EBV+MCU从EBV+DLBCL中区分出来，作为一个新的暂定分类。因为MCU具有自愈潜能，对传统治疗反应良好。MCU可见于老年或医源性免疫缺陷患者。
(九)Burkitt淋巴瘤(BL)
近年来，NGS技术的应用提高了对BL发表机制的认识。在BL中，转录因子TCF3或其负向调控因子ID3突变率在散发性及免疫缺陷性BL中高达70%，在地方性BL中亦有40%，突变的TCF3可能通过活化BCR/PI3K信号通路促进淋巴细胞增殖和生存，同时也调控cyclinD3的表达，cyclinD3在BL中的突变率也高达30%。
另外一个颇具争议的问题即是否存在MYC易位阴性的BL。有的研究表明部分形态学类似BL、甚至表型和GEP也与BL类似的淋巴瘤缺乏MYC重排，但却有11q的异常(11q近端获得和端粒缺失)。与经典BL比较，这部分患者具有复杂核型，MYC表达低，表现出一定的形态学多形性，偶尔具有滤泡结构，常常呈结性表现。由于其临床过程类似于BL，虽然报道例数有限，WHO新的分类仍将作为暂定的疾病整体命名为"伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤"。
(十)伴或不伴MYC和BCL2或BCL6重排的高侵袭性B细胞淋巴瘤(HGBL)
在年版分类中，有一个暂定分类"介于DLBCL和BL之间的不能分类B细胞淋巴瘤"，即BCL－U，界定一类高度侵袭性淋巴瘤，特征介于DLBCL和BL。GEP分析表明，在分子学BL和非BL(大部分为DLBCL)中间确实存在一类中间类型，支持这种中间分类，但当时并未作为一个特殊实体对待。因此BCLU的诊断标准模糊不统一，限制了其应用。随后的研究表明伴有MYC和BCL2和(或)BCL6重排的BCL－U和其他DLBCL的基因突变特征介于DLBCL和BL，支持其为一个独立分类。
因此在版分类中，将所有伴MYC和BCL2和(或)BCL6重排的LBCL归入一个分类，命名为"伴MYC和BCL2和(或)BCL6重排的HGBL"，但需要除外FL和LBL，且形态学表现在诊断中应予以描述评论。BCLU不再作为一个暂定命名。那些没有MYC和BCL2和(或)BCL6重排，但形态学介于DLBCL和BL之间淋巴瘤被重新命名为HGBL,NOS。新分类中并未明确指出哪些LBCL应该进行荧光原文杂交技术(FISH)检测，有的专家建议所有DLBCL均应进行MYC、BCL2和BCL6重排检测，而有的专家认为可在GCB型和(或)形态学高侵袭性伴MYC+细胞40%的患者中进行FISH检测。
总之，版分类中伴MYC和BCL2和(或)BCL6重排的HGBL可对应于原版中①形态学表现为母细胞样淋巴瘤、②BL、③DLBCL/BL、④DLBCL等亚型。
二、成熟T和NK细胞淋巴肿瘤
得益于GEP和基因组相关研究，目前无论是对结性还是结外T和NK细胞肿瘤的理解均取得了一定进步，因此需要对一些分类进行修改并提出一些新的暂定分类。
(一)结性T细胞淋巴瘤
1．外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL,NOS)：
原版的PTCL,NOS中存在一类滤泡变异型，由于更为单一的形态学表现、相对特征的临床病理特征、细胞遗传学特征以及辅助性T细胞起源(TFH)，在版中作为一个单独分类暂列，命名为滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)。
但TFH免疫表型不是FTCL特有，血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)被认为起源于TFH细胞，20%~25%的PTCL，NOS的基因表达谱为TFH特征，部分原发皮肤CD4+小/中等大小T细胞淋巴瘤也具有TFH免疫表型特征。从细胞起源上来说这些亚类可为"TFH起源性淋巴瘤"，但不同亚类具有不同的临床特点，预后也不同，因此目前并不将之归为一类，具有TFH免疫表型特征的淋巴瘤仍归入各相应亚类。版分类中将版PTCL，NOS中具有TFH特征患者另分类为"伴TFH表型的结性外周T细胞淋巴瘤"，作为暂定分类出现。
剩下的PTCL，NOS仍然是一个细胞遗传学、免疫表现异质性非常强的疾病，GEP分析显示其特征与活化T淋巴细胞相近。依据GEP特征，可将其分为至少三个亚类：过表达GATA3、过表达TBX21和过表达其他细胞毒基因，其中过表达GATA3基因者预后不良。但版分类对PTCL，NOS的亚类区分不做要求。
2．ALK阴性间变大细胞淋巴瘤(ALK－ALCL)：
ALK－ALCL在版中作为暂定亚类存在，由于对其发病机制和病理特征辨别认识的提高，版分类将其作为一个独立分类。其中JAK/STAT3信号通路组成性活化是ALK－ALCL的重要遗传学事件。但ALK－ALCL也是一组异质性疾病，其中发生DUSP22和IRF4位置的6p25重排患者形态学更均一，通常缺乏细胞毒颗粒，预后良好；而发生TP65重排的患者病程则表现为侵袭性。
乳腺种植物相关ALCL：这是版分类中新增的暂定分类，表现为乳房种植物周围渗出相关的纤维囊，淋巴瘤中位发生时间为盐或硅胶种植后10年左右。大多数情况下肿瘤细胞仅局限于肿胀的血清液体中，不侵犯纤维囊，此时一般推荐采取保守的治疗方式，去除填充物和囊。如果肿瘤细胞侵犯纤维囊，则可能出现淋巴结侵犯和系统性播散，可能需要化疗。
(二)原发皮肤T细胞淋巴瘤
1．淋巴瘤样丘疹病(LyP)：
强调临床鉴别。
LyP是原发皮肤的CD30阳性淋巴增殖性疾病的一类，典型表现为数个可自愈的皮肤丘疹－结节状损伤，在版中LyP共有A(组织细胞性)、B(蕈样霉菌病样)和C(间变大细胞样)三型，版中增加了D、E型以及伴6p25染色体重排的LyP。D型组织学上类似于原发皮肤的侵袭性嗜上皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤，E型组织学上则沿血管扩散性生长的大块溃疡，常为单发，直径1~4cm不等，肿瘤细胞为小到中等大小，表达CD30，常表达CD8，类似于侵袭性淋巴瘤，但常可自愈。虽然伴6p25重排的LYP累及的基因位点也为DUSP22－IRF4，组织学与侵袭性T细胞淋巴瘤(ALK－ALCL)相似，但却并不发生播散性皮肤病变或皮肤外病变。因此这3个亚型LyP的鉴别非常重要，因为其组织学与侵袭性T细胞淋巴瘤相似，但临床上类似其他亚型的LyP。
2．原发皮肤末端CD8+T细胞淋巴瘤：
避免过度治疗。
原发皮肤末端CD8+T细胞淋巴瘤是一个新的暂定分类，专指侵犯耳朵的结节性皮肤损害，组织学为高度侵袭性淋巴瘤表型，但临床表现为惰性，肿瘤细胞为D3+CD8+CD4－，不符合其他皮肤T细胞淋巴瘤的分类标准，应避免过度治疗。
3．原发皮肤CD4+小/中等大小T细胞增殖性疾病：
"降级"分类。
该型在版中为暂定命名为"原发皮肤CD4+小/中等大小T细胞淋巴瘤"，多项研究认为其细胞为TFH表型，但缺乏结性TFH淋巴瘤的重现性突变，大部分患者为局限性病变，系统性病变非常少见，常为惰性临床过程，对于大多数患者局部保守性治疗即可。最近认为这类淋巴瘤可能是皮肤对某些不明原因长期刺激的局部克隆性反应，尚不满足肿瘤的诊断标准，因此在版分类中将其命名为皮肤CD4+小/中等大小T淋巴细胞增殖性疾病。
(三)肠病相关性T细胞淋巴瘤(EATL)
版分类中EATL分为两型(Ⅰ和Ⅱ型)，其中Ⅰ型细胞形态多样，局限于腹腔，主要见于欧洲北部人种，在版直接命名为EATL。版分类中Ⅱ型仅占10%~20%，主要发生于腹腔外部位，细胞形态单一，多表达CD8、CD56和MAPK，亚洲人和西班牙人多见，在版分类中被暂定为"单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)"。涉及MYC的8q24染色体获得见于相当部分MEITL，大部分EATL表达T细胞受体(TCR)αβ，也存在表达TCRγδ者。
胃肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病，多数为CD8+或少部分CD4+，可累及单个或多个胃肠道部位，但呈惰性病程，注意与侵袭性T细胞淋巴瘤鉴别，这类淋巴瘤对化疗反应差，应避免大剂量化疗，无症状者可不特殊治疗。
(四)EBV阳性T和NK细胞淋巴瘤
EBV阳性T和NK细胞淋巴瘤最常见的病理类型是结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，该型在版中无变化。
版分类中"儿童EBV病毒阳性T细胞增殖性疾病"主要包括两个亚类："儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病"和"水痘疱疮样淋巴瘤"。这两个亚类主要见于亚洲人种和美洲中南部和墨西哥本地人种，目前均作为独立疾病出现于版分类中，但两者名称有所变化。
版中"儿童系统性EBV+细胞增殖性疾病"在版中更为"儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤"，强调其临床的爆发性、侵袭性临床病程，常伴有噬血细胞综合征，此时需要与EBV相关的噬血细胞性淋巴组织增生症(HLH)进行鉴别，HLH对HLH94方案反应良好，也不是肿瘤性疾病。
版中"水痘疱疮样淋巴瘤"在版分类中更名为"水痘疱疹样淋巴增殖性疾病"，由"淋巴瘤"更为"淋巴增殖性疾病"是为了强调其与慢性活化性EBV感染的关系，以及临床过程的多样性，该病即可表现为局限性惰性的皮肤病变，也可出现发热、肝脾淋巴结肿大，伴或不伴皮肤表现，出现系统性症状时常为侵袭性病程。
?总之，版淋巴肿瘤分类较前版并未做根本性改变，但强调了各亚类的细胞分子生物学标记在诊断、治疗指导及预后判断中的作用，从而使得诊断更加趋于疾病本质；同时也强调了病理与临床的紧密结合，综合进行诊断与治疗策略的制定，以免造成不必要的过度治疗，值得在临床实践中遵循。
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