VEGF与肿瘤

VEGF在内皮细胞中的作用

a）血管渗透性

VEGF是一个通过刺激内皮细胞上同系受体介导多重功能的多效的生长因子。VEGF是已知的最有效的生长因子，比组织胺要强倍。其增强微血管渗透性的能力是最重要的一个特性，肿瘤血管的高渗透性被认为与肿瘤细胞表达VEGF有关。

血管高渗透性可导致多种血浆蛋白，包括纤维蛋白原及其他凝固蛋白的外漏。这种能力可导致纤维蛋白在细胞外间质沉积，最终可延缓水肿液体的清除，从而使正常组织抗血管生成向促血管生成转化。VEGF可增加多种血管的渗透性，包括皮肤、腹膜、肠系膜和隔膜的血管床，可导致恶性腹水和恶性肿瘤性胸腔积液等病理状态。

事实上，抑制VEGF可减少胸腔积液和腹水的形成。VEGF增加微血管渗透性的精确机制还不是很清楚。科学家发现VEGF通过跨内皮细胞途径诱导大分子从内皮细胞渗出。

b）内皮细胞的激活

VEGF在血管内皮和内皮细胞中发挥着许多不同的作用。这些作用包括细胞形态学的改变，细胞骨架的变更以及刺激内皮细胞迁移和生长。VEGF可诱导增加许多不同的内皮细胞基因表达，包括促凝血组织因子和溶解纤维蛋白途径的蛋白。

VEGF已经被证实能通过释放氧化亚氮和前列腺素诱导活体外血管舒张。将VEGF注射入大鼠体内可造成短暂的心动过速，低血压和心脏输出量的减少。VEGF的这种作用可能可以从部分上解释临床抗VEGF实验时偶然发生高血压和头痛的现象。

c）存活

VEGF被首先发现为视网膜上皮细胞的一种存活因子，然后现在被视为能促进活体内和活体外几种上皮细胞存活。在活体外，VEGF被发现可通过PI3K-Akt途径抑制细胞凋亡，另外也可通过上调Bcl-2和A1等抗凋亡蛋白抑制细胞凋亡。VEGF可抑制上游caspase的激活，上调抑制抗凋亡家族成员。

d）增殖

VEGF是上皮细胞的一种分裂素。这种上皮细胞增殖显现为涉及VEGFR-2介导激活细胞外激酶ERK1/2，VEGF的这种有丝分裂活性也可涉及蛋白激酶C途径，也许部分被氧化亚氮所调节。

e）浸润和迁移

降解基底膜是上皮细胞浸润和迁移的必要的，是启动血管生成的重要早期步骤。VEGF诱导降解过程的许多种酶和蛋白，激活这些不同的复合物可降解周围环境从而利于内皮细胞迁移和萌芽。

另外的研究证明VEGF可促进内皮细胞uPA受体的表达。这与VEGF的促血管生成活性是一致的。此外，uPA自己也可导致多种不同的血管生成因子的产量增加，包括VEGF，这证明了一种自分泌调节环路的存在。

f）VEGF与肿瘤血管生成

肿瘤生长依赖血液供应，需要生成新生血管，而VEGF在新生血管生长过程中发挥着中心作用。在众多血管再生性因子当中，VEGF及其受体是公认的介导新生血管生成的关键因素，他强烈促使血管内皮有丝分裂并最终形成新生血管，是刺激肿瘤血管生成最强的细胞因子。

g）VEGF与肿瘤淋巴管形成

过去认为血管发生(angiogenesis)，在肿瘤生长和演进过程中发挥着关键作用，但现在有一种更新的观点认为淋巴管生成在肿瘤扩散过程中发挥着更重要的作用。大量的临床病理学资料发现淋巴系统是肿瘤（尤其是实体瘤）转移的最初途径。

文献来源：

[1]HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell;:57-70.

[2]ZacharyI,GlikiG.Signalingtransductionmecha-nismsmediatingbiologicalactionsofthevascularendothelialgrowthfactorfamily.CardiovascRes;49:-.

[3]StackerSA,BaldwinME,AchenMG.Theroleoftumorlymphangiogenesisinmetastaticspread.FASEBJ;16:-.

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