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胃癌腹膜转移的临床治疗进展
全世界每年新发胃癌约万例，其中70%发生于包括我国在内的发展中国家。在我国恶性肿瘤患者中，胃癌是第二位致死病因。其主要原因在于大多数胃癌患者在确诊时已处于进展期。对于此类进展期患者而言，即使施行根治性手术，仍有超过一半的患者在手术后3年内复发，主要表现为局部区域复发（55.2%~70.0%）。根据腹腔的解剖结构特点，局部区域复发的特点为腹膜受侵形成腹膜癌（PC），主要表现为顽固性腹痛、难治性腹水及快速进展性肠梗阻，预后很差，中位生存期不足6个月。因此，对胃癌腹膜转移进行有效预防、早期诊断和积极治疗对提高患者的临床疗效和远期生存率，改善生活质量，提高胃癌诊治水平具有重要意义。
胃癌腹膜转移的基础——腹腔游离癌细胞
腹腔游离癌细胞（PFCCs）是胃癌腹膜转移的病理学基础，其主要来源包括：①胃原发癌组织进展，癌细胞侵出浆膜层脱落至腹腔；②术中对肿瘤的挤压、切除等机械操作使癌细胞从原发灶脱落进入腹腔；③术中血管断扎、淋巴结清扫使局部血管及淋巴管开放，导致癌细胞进入腹腔。PFCCs往往具有转移活性，容易在脏层腹膜覆盖的区域（大小网膜、卵巢、肠系膜等）和壁层腹膜上附着、增殖、生长并形成胃癌腹膜转移癌。
虽然从年开始，胃癌腹膜转移逐渐成为临床研究重点，我国胃癌患者PFCCs检出率也从30.1%开始逐年下降。但到年，仍有22.4%的胃癌患者PFCCs检测阳性，且国内各地检出率无明显差异（图1）。因PFCCs具有肉眼不可见和无营养血管等特性，传统的根治性手术及术后全身化疗均无法有效清除PFCCs。因此，需要探索更有效的治疗措施以预防胃癌腹膜转移，有效控制胃癌术后复发。
图1.文献报道国内各地PFCCs检出率，与总体检出率30.1%相比，差异无统计学意义（P=0.）
治疗胃癌腹膜转移的关键——发展新治疗措施
腹腔化疗和腹腔热灌注化疗由于腹腔存在腹膜屏障，且腹膜血管分布较少，因此传统的全身化疗药物难以发挥疗效。相比全身化疗，将化疗药物直接注入腹腔的方式——腹腔化疗，可使药物直接作用于PFCCs和腹膜癌结节，达到更高的病灶药物浓度，进而抑制PFCCs的附着、增殖和癌结节的增生。本课题组前期进行的一项腹腔化疗研究显示，在接受1～2周期腹腔化疗后，23例PFCCs阳性的PC患者中，18例患者脱落细胞学检查转为可疑阳性；而在接受3～4周期腹腔化疗后，15例患者脱落细胞学检查为阴性。在腹膜癌领域有杰出贡献的Sugarbaker教授开展了一项胃癌患者术后早期行腹腔化疗的前瞻性随机对照试验，结果显示，腹腔化疗组患者5年生存率明显改善（P=0.）。进一步的亚组分析显示，III/IV期、浆膜受侵、淋巴结转移、分化较差以及肿瘤大于5cm的胃癌患者生存受益更明显；腹腔化疗可明显降低术后腹膜转移率（30%vs15%），但对于其他形式的复发转移（如远处转移）无明显作用。在此基础上，发展了综合了热疗、化疗和大容量液体灌洗等多种治疗手段在内的腹腔热灌注化疗（HIPEC）技术。该技术可在利用热疗直接杀伤肿瘤细胞的同时，改变肿瘤细胞的渗透性，增加组织细胞内药物浓度，增强化疗药物抗癌效果，达到更好的治疗效果。Li等分析了例胃癌PC患者接受HIPEC治疗的效果，结果显示HIPEC治疗组患者累计生存率明显高于较对照组患者（P=0.），多因素分析显示HIPEC是胃癌PC患者的独立预后因素。
手术治疗在肿瘤学界的传统概念中，PC属于终末期疾病，已经丧失了手术机会。近年来，随着对胃癌腹膜转移机制的研究越来越多，目前国际上已经基本达成共识，即胃癌腹膜转移是一种区域性癌转移，而非癌广泛转移，通过手术治疗最大限度清除PFCCs和腹膜癌结节，减轻癌负荷，仍是延缓癌症进展、延长生存期的有效手段之一。在此理念指导下，结合HIPEC独特的药理及药代动力学优势，发展了施行联合HIPEC的肿瘤细胞减灭术（CRS）之后辅以围手术期化疗的胃癌腹膜转移新型综合治疗策略，逐步得到了肿瘤学界，特别是肿瘤外科学界的认可和推广结合，极大地改变了胃癌腹膜转移的治疗思路。由于HIPEC对于PFCCs和直径小于5mm的转移灶有明显疗效，但对大于5mm的转移灶疗效不佳，因此，最大限度地清除腹腔内肿瘤病灶是HIPEC治疗的前提，其基本手术方式是腹膜切除术。腹膜切除术最早由Sugarbaker和Yonemura提出，其要点是完整切除壁层和脏层腹膜，如膈肌腹膜、侧腹膜以及盆底腹膜的完整切除。盆底腹膜切除时应当从两侧切开，沿膀胱表面向腹膜后切除，将子宫、双侧附件、直肠连同腹膜一同切除，腹膜切除可最大限度地减少肿瘤细胞的残留。Glehen等研究显示腹膜完全切除患者与不完全切除患者的2年生存率分别为79.9%及44.7%，两者具有显著差异。本课题组前期进行了CRS+HIPEC治疗胃癌PC的I、II、III期临床研究，结果显示CRS+HIPEC治疗胃癌腹膜转移癌疗效肯定，安全性可接受，其中随机对照III期临床试验表明，对于经过选择的病例，该治疗策略可使患者的生存期延长约70%。
全身化疗近年来的研究均显示，完全细胞减灭是胃癌PC患者的独立预后因素，但胃癌PC患者的完全细胞减灭率很难达到%。因此，在手术前辅以全身化疗是的辅助治疗降低肿瘤分期，有助于提高手术切除率，并且抑制肿瘤细胞的早期扩散。日本腹膜癌研究的领导人物Yonemura等提出了一种腹腔内-全身联合双向新辅助化疗，并纳入了96例胃癌PC患者接受联合腹腔内-全身新辅助化疗，并在治疗前后均对腹腔冲洗液进行脱落细胞学检查，化疗药物为口服S-1和多西他赛加顺铂腹腔内注射。新辅助化疗2周期后，41例（63.0%）患者PFCCs转阴，这些患者接受手术治疗后32例（78%）患者达到完全细胞减灭。因此腹腔化疗联合全身化疗可预防胃癌术后复发转移，并辅助治疗胃癌PC，为手术治疗提供条件。最近日本的一项2×2析因设计的III期临床研究（SAMIT）结果表明，在局部晚期胃癌(T4a/T4b)患者术后的辅助治疗中，与单药UFT或S-1相比，紫杉醇序贯UFT或序贯S-1未能改善无瘤生存期；单药S-1较单药UFT能够提高患者无瘤生存期和总体生存期，因此推荐晚期胃癌患者接受S-1辅助化疗。而韩国的另一项回顾性研究报道了胃癌PC患者接受一线化疗的疗效，结果显示，无可测量病灶的PC患者接受化疗后的中位生存期明显长于可测量病灶的PC患者(18.0vs11.6月,P=0.)，而低级别PC患者(术前未发现或少量腹水而无肠管受侵)获益更明显，说明全身化疗对于处于PC早期的胃癌患者具有较好的疗效，而病期越晚受益越有限。
治疗胃癌腹膜转移的希望——规范性综合治疗策略
近年来，随着对胃癌腹膜转移认识的加深，逐渐发展了一系列的治疗手段，国内国外都进行了大量的随机对照试验研究，证实CRS、HIPEC以及围手术期化疗是较为理想的综合治疗策略。对于胃癌同时性PC患者，已有I级循证医学证据支持推荐CRS+HIPEC治疗，目前亟需深入研究CRS+HIPEC在胃癌PC中的治疗效果，在肿瘤学科内建立专家共识，并形成治疗指南，以弥补我国在胃癌腹膜转移研究领域的不足，推动肿瘤学科的整体进步。
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来源：全球会诊专家
胃肠肿瘤外科
