小儿神经外科日志再记两次深夜手术救治

　　自从科室成立了外伤重症专业组，印象中已经有好几年没有半夜被叫到科室手术了。都快习惯夜间“安逸”的我，冲完澡四仰八叉的躺在床上“推演”着第二天早上那台八个月大患儿的脊膜膨出手术。

　　“叮-----------------”，虽然是我钟爱的谍中谍片头曲，但是这个点的“冒昧”闯入，还是让我皱了皱眉头——更何况是个陌生号。“卖楼的没这么敬业吧”我嘟囔了一句，接通电话。连“喂，你好”的“喂”字还没说出口，就只听那头机关枪似的开始了“是王超医生吗？您是做小儿神经外科的，我是***医院神经外科的医生，这边有个9岁的四脑室占位的患儿，现在头疼剧烈，呕吐数次，想去您那边就诊......”“好的，让家属快到了给我打电话，我在科室等他们，做好准备工作”那一刻我突然有了重返18岁的感觉。“这才是神经外科医生嘛！”明明知道病人最快也得两个小时后才到，我还是“打了鸡血”似的套上衣服，驱车到了科室。

　　当晚茂哥值班（我组里的90后年轻医生，自从上周告诉我由于不放心患者已经有三天没回宿舍之后，我就开始这么尊称他了），“茂哥，你在我就放心了”，“啥病人啊？”这一个多月，茂哥已经习惯我一有病人就“瞳孔散大”的状态了，一看表情就知道怎么回事。“九岁患儿，男性，四脑室占位，颅高压症状，两小时后到，通知护理准备床铺，心电监护，估计有继发性脑积水，跟手术室提前打个招呼，应该需要急诊做脑室外引流......”“还有俩小时才到呢，至于嘛”靠！这“激情”都感染不了他，那“呆呆”的眼神，怎么看都像《疯狂动物城》里的“闪电”。

　　孩子终于被推进了病房。简单的查体，孩子意识清楚，对答切题，诉头痛剧烈，还没搬到床上就呕吐了一次；医院做的头颅CT也证实了之前的猜测，四脑室及鞍区多发性占位性病变，继发幕上积水。

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　　跟家属交代完病情，急诊完善术前检查，准备行脑室穿刺外引流术。

　　术后，孩子回到病房。我知道，我跟他应该都能睡个好觉了。

　　第二天晨起查房，孩子症状明显缓解。“明天是元旦放假，茂哥，患者今天完善磁共振等各项检查，安排在节后第一天手术。”有了外引流，我觉得完全可以充分准备后实施手术。

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　　虽然是假期，但还是不放心，每天要来查个房。幸好，孩子的情况稳定。三天假期，转瞬即逝，第二天还有于我而言可以称之为一场硬仗的手术，早点睡不仅是对自己负责，更是对医生这一份职业的荣誉、对患儿的负责。

　　“叮------------------”电话响起，是茂哥。已经四点钟了，摸爬滚打这么多年，我知道半夜科室打电话准没“好事”，心中大叫一声“不好”，赶快接通电话。“超哥，四脑室占位的那个孩子情况不好，突然意识不清，呼吸深大，引流管有血性脑脊液流出......”“瞳孔呢？”“针尖样瞳孔，对光反射消失......”“瘤卒中，情况允许的话，急诊复查头颅CT，通知手术室，准备急诊手术！”

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　　意料之中是，CT复查结果证实了瘤卒中。从CT室出来直接推入手术室。四个小时，手术倒是顺利，术后手术室拔管，患者意识恢复，遵嘱活动。

　　当天下午复查头颅CT，切除效果良好。

　　脑室引流管已拔出，随后计划转入相关专业组进行放化疗。

术后影像学资料术后48小时头颅MRI结果术后病理结果

　　从医以来，经历过的患者也好，病例也罢，都不算少；情况更加紧急，患者更加危险的病例也不少见。但是这位患者却是小儿神经外科亚专业组独立建组以来第一次高危重患者。九岁，正是含苞待放的年纪，患有脑肿瘤已经是不幸，如果由于治疗之外的原因造成不可挽回的损失，无论对家长还是医生而言，无疑都是难以承受的。

　　作为医生，治病救人是天职，是责任也是义务。但是不少的患者却因为没有正确就诊等医疗之外的原因影响了治疗，这无疑是患者的悲哀，同时也是医生的悲哀。作为医生，无法保证每一位患者都能获得预期的康复，但是作为小儿神经外科医生，至少能够保证每一位像这位患者一样选择正确科室就诊患者获得医疗上最大可能的康复。如果说医生是与死神斗争，尽可能延长生命长度的人，那么小儿神经外科医生就是同死神搏斗，避免降临人间的小天使在他还没有足够认识这个世界的时候就回归天国的斗士。

　　生老病死，无可避免。但是作为医生，作为小儿神经外科医生，能做的就是让每一位前来就诊的患儿都能获得最好的康复，让每一位患儿家长都能像这位患儿的家长一样怀揣希望，走向未来。

　　医院小儿神经外科独立建组，或许在很多人看来是一种荣耀，但是于我而言，更多的是一种责任。万幸，我们从来不曾让任何一位前来就诊的患儿和他们的家长失望过。作为医生，夫复何求！

　　医院从来不缺故事，而我很幸运，能够作为小儿神经外科医生将故事以喜剧结束，并将之记录。故事暂时告一段落，作为医生，该干点正事了。

讨论：（摘自《中华神经外科杂志》年第7期王玉元等） 　　髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，大约有85%的髓母细胞瘤发生于18岁以下的儿童,而每5例患有脑肿瘤的儿童中，就有1例髓母细胞瘤。近年来，髓母细胞瘤患者的生存率有所改善，但其病死率仍然很高，即使是治疗成功的患者也常常发生神经、内分泌方面的后遗症。髓母细胞瘤的发病率大约为0.71/10万人，在美国每年有～例的儿童患病，该病发病高峰在3～6岁，此病在50岁以后的人群中十分罕见。目前尚没有生化环境对髓母细胞瘤发病率有所影响的报道。但是，某些遗传疾病会导致髓母细胞瘤的发生，约有7%的患者生殖细胞基因会发生变异，也有少数髓母细胞瘤呈家族性遗传。 　　目前，国际上已经认识到髓母细胞瘤不是单一的疾病，而是多种不同分子亚型组成的脑肿瘤。各个亚型在遗传学、人口统计学和临床特点上均有显著差别。最近的主流观点认为，髓母细胞瘤只有4种核心的亚型：即WNT、SHH、Group3和Group4。识别不同亚型不仅对理解髓母细胞瘤有很大的意义，而且还可为临床诊治提供帮助，比如：WNT亚型往往接受标准治疗后预后较好；而对于SHH亚型的髓母细胞瘤，使用一些小分子的通路抑制剂对病情很有帮助。 　　SHH或WNT通路的过度表达会导致SHH型或WNT型髓母细胞瘤，最早SHH通路与髓母细胞瘤的关系是通过一种罕见的遗传性疾病－格尔林综合征的研究而发现：SHH通路受体PTCH起到对SHH通路信号表达的负调控作用，它的突变易导致SHH信号通路过度表达，从而导致SHH亚型髓母细胞瘤；该通路的SMO和SUFU基因的突变也易致髓母细胞瘤。WNT亚型是通过透克氏症发现，其最常见的基因突变是CTNNB1突变，APC、AXIN1也是常见的突变基因。此亚型核免疫组化染色显示为6号染色体缺失。而Group3、4亚型的具体发病机制仍然没有详细的报道。 　　基因表达谱仍然是髓母细胞瘤分子分型的金标准，也是区分4种不同亚型最好的方法[1]。通过对基因谱进行比较发现，Group3和Group4亚型髓母细胞瘤在基因特征上有很大的重叠，所以有学者认为，可以把它们合并成一个亚型：即Non-SHH/WNT亚型。最初意识到Group3和Group4的差别是因为基因MYC在WNT和Group3亚型中高表达，而在Group4亚型中，则没有MYC的高表达。在SHH亚型中，GLI2扩增、TP53突变、MYCN基因的扩增、14q的缺失及碎裂预示着预后不良；在WNT亚型中，TP53的突变往往预示着较低的生存率；在Group3亚型中，MYC扩增和17q等臂染色体缺失同样也代表预后不良；而在Group4亚型中，第11号染色体和第17号染色体缺失，患者往往预后较好，并且复发周期也相对更长。而MYCN的扩增与Group4亚型髓母细胞瘤患者的预后无明显关系。根据患者的年龄不同，SHH亚型髓母细胞瘤具有以下特征：婴儿患者常表现为PTCH和SUFU基因突变，少见MYCN和GLI2扩增及TP53突变；儿童患者常表现为TP53变异、GLI2和MYCN扩增；成人患者常见于SMO基因突变。 　　高等级的基因扩增在髓母细胞瘤中十分罕见，但是一旦发生，常常会导致MYC和MYCN致癌基因的过度表达，也有极少数情况会使MYCL基因过度表达。几乎所有MYC基因扩增均出现在Group3亚型，其他分布在SHH和Group4亚型；相反的是，MYCN基因扩增大多数发生在SHH和Group4亚型中，只有一小部分分布于Group3亚型，所有的3种MYCL扩增均发生在SHH和Group4亚型中。因此，具有MYC或MYCN扩增基因的患者往往预示着预后不良。

二、分子分型与人口特征

　　在所有亚型中，Group4亚型发病率最高，而WNT亚型发病率最低。不同亚型的髓母细胞瘤表现出很明显的性别差异。据统计，髓母细胞瘤男性的发病率约为女性的1.5倍。然而，在不同的亚型之间，男女发病比例也有显著差异。WNT与SHH亚型中，男女发病比例则为1∶1；而在Group3和Group4亚型中，男性发病率高达女性的两倍。有学者认为，女性髓母细胞瘤患者的预后要比男性好，可以猜测女性患者中WNT亚型存在的比例更高。有研究表明，Group4亚型的发生与X染色体的缺失有关，这也许能解释Group4在女性中发病率更高的原因。 　　大约有24%的髓母细胞瘤患者会发生转移，转移与否也与不同亚型髓母细胞瘤的人口特征有关。髓母细胞瘤在成人患者中发生转移的概率最小(2%)，而在婴儿与儿童患者中则转移率相对较大，分别为30%和26%。在所有的亚型中，Group3(30%)和Group4(31%)最容易发生转移，其中婴儿患者的转移率最高(47%和36%)。髓母细胞瘤在SHH亚型中转移常常发生在婴儿(17%)和儿童(22%)患者，在成人中尚未见转移。WNT亚型最不易发生转移(9%)，并且转移也只出现在儿童患者中。接近半数(44%)的髓母细胞瘤发于4～9岁的儿童，23%发于10～16岁的儿童，12%发生于婴儿。不同亚型之间年龄分布也有显著的不同，SHH亚型在不同年龄段呈现典型的双高峰分布[16]。SHH型好发于婴儿和成人，大约59%的成人髓母细胞瘤是SHH亚型，而绝大部分WNT亚型出现在儿童患者，Group3亚型常见于婴儿，而Group4亚型却多发于儿童和成人。

三、分子分型与临床表现及肿瘤影像学

　　髓母细胞瘤主要临床表现为中枢神经系统症状，包括头痛、呕吐、共济失调、行为改变、头痛等。Ramaswamy等对例髓母细胞瘤患者进行统计学分析发现，不同亚型髓母细胞瘤在呕吐的表现上差异具有统计学意义，82%的Group3、4亚型患者会出现头痛症状，而只有55%的SHH亚型患者会有头痛的症状。 　　不同亚型髓母细胞瘤的起源部位与其影像学表现有着密切联系。目前认为，大部分髓母细胞瘤发生于小脑蚓体，少部分发生在第四脑室和脑干。SHH亚型多发于小脑半球，其余3型经常会涉及脑干，好发于脑中线附近。在小鼠模型中，SHH亚型起源于小脑和耳蜗核的前体颗粒细胞。目前发现，SHH亚型髓母细胞瘤不仅只局限于小脑半球，有一部分仍然会扩散至脑中线附近。大部分WNT型髓母细胞瘤会涉及楔束核，小鼠的WNT亚型髓母细胞瘤的起源区域扩展到第四脑室。也有学者认为，脑干前体细胞是潜在的WNT髓母细胞瘤起源细胞。Group3和Group4亚型好发于脑中线和第四脑室，但它们的起源尚未有报道。有学者认为，Group3亚型通过神经元变异生长，Group4亚型的生长则伴随着反常的突触细胞凋亡，因此，其预后相对较差。 　　在所有的亚型中，有一部分肿瘤位于小脑外并且未侵袭小脑，提示这些肿瘤起源于小脑外。SHH亚型髓母细胞瘤是唯一只局限于小脑的肿瘤，其他亚型分布均无明显特征。 　　大部分髓母细胞瘤发生于成人及婴儿，只有一部分SHH亚型发生于儿童。Wefers等[15]认为，成人和儿童及婴儿髓母细胞瘤的基因谱具有差别，并且在肿瘤发生部位上也有所不同。成人和儿童的髓母细胞瘤发生于小脑，甚至有一些癌细胞只局限于小脑内，但是大部分的婴儿患者癌细胞却不局限于小脑，甚至有25%的肿瘤完全在小脑之外，只有少部分儿童和成人SHH亚型会侵袭至脑干；相反，大部分婴儿髓母细胞瘤会扩延至脑干。因此，婴儿与成人髓母细胞瘤有很明显的定位和起源差异。

四、分子分型与组织病理学分型

　　WHO中枢神经系统肿瘤分类按照病理类型将髓母细胞瘤分为4种类型：即经典型(classic)、促结缔组织增生型/结界型(desmoplastic/extensivenodular)、大细胞型(largecell/anapla-stichistology)和广泛小结节型(medulloblastomawithextensivenodularity)。 　　研究表明，大部分髓母细胞瘤的组织类型是经典型(70%)，然后是促结缔组织增生型和间变性大细胞型，而广泛小结节型髓母细胞瘤最为稀有，只存在于部分SHH亚型中。其中经典型还可细分为小细胞大核型和椭圆细胞型；促结缔组织增生型包含传统型、细胞核少结节型和广泛结节形成型。不同的亚型所含的病理类型比例不同。在SHH亚型中，促结缔组织增生型占绝大多数，经典型和间变性大细胞型分别占29%和17%。在WNT亚型中，大部分是经典型，间变性大细胞型占6%。Group3、4亚型的组织病理类型大部分为经典型，也包含大细胞型、黑色素型以及肌母髓母细胞瘤。 　　在不同的年龄组，各种病理类型分布也有所不同。在成人患者中，WNT和Group3亚型髓母细胞瘤几乎均未有经典型；在SHH和Group4亚型中大部分是经典型，大细胞型十分罕见，SHH亚型中存在少数促结缔组织增生型，而Group亚型中几乎不存在促结缔组织增生型。在儿童患者中，WNT亚型由大部分经典型和极少部分大细胞型组成，SHH、Group3和Group4亚型则由经典型、促结缔组织增生型/结界型、大细胞型组成，其中经典型占绝大多数。在婴儿患者中，WNT亚型几乎只包含经典型；而SHH亚型则由大部分促结缔组织增生型、少数经典型和大细胞型组成；Group3和Group4亚型由大部分经典型、少数结缔组织增生型/结界型和大细胞型组成。

五、分子分型与预后及其治疗的敏感性

　　髓母细胞瘤的预后与亚型有关，并且复发的髓母细胞瘤仍然保持原来的分子亚型。SHH亚型常在原发灶复发；而Group3、4的复发多转移至脑外其他组织器官；Group4亚型复发后病死率很高。 　　随着治疗手段的发展，目前髓母细胞瘤的总生存期有明显提高，大约为60%～80%。髓母细胞瘤的常规治疗包括外科手术、全脑全脊髓放疗和高剂量的化学治疗。患者的危险分级是建立在临床变量上，比如具有软脑膜转移的患者就属于高危险级别。遗憾的是，大部分髓母细胞瘤复发后治愈的患者均伴有不同程度的残疾。一些学者认为，改良的预测法有助于强化治疗高危险度的患者，并且减少低危险度患者放化疗药物的剂量。 　　在儿童和成人患者中，WNT亚型预后最好，儿童和成人患者的10年生存率可以达到95%和%。原因可能是因为WNT亚型髓母细胞瘤对术后放化疗敏感性较其他亚型更高。而SHH亚型预后与Group4亚型很相似，介于WNT亚型(最好)与Group3亚型(最差)之间，成人患者的预后要好于婴儿和儿童患者。在所有的年龄段中，Group3和Group4亚型预后最差，婴儿和儿童的10年生存率分别是39%和50%。有学者认为，Group4亚型患者的预后也许比之前更好，但仍然需要后续的临床试验进行证实。Group4亚型髓母细胞瘤中婴儿的预后最差，说明放疗在此型髓母细胞瘤的重要性。从组织病理学角度来看，SHH亚型中促结缔组织增生型的预后要好于经典型，间变性大细胞型预后最差。

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