肿瘤相关中性粒细胞

血液循环中，中性粒细胞占髓系源性白细胞的50-70%，参与天然免疫并调节适应性免疫。在肿瘤环境中细胞因子的作用下，向N1，N2型肿瘤相关中性粒细胞极化。

中性粒细胞功能

中性粒细胞来自于髓系祖细胞，在骨髓中发育成熟后，将表面受体由CXCR4转变为CXCR2（IL-8受体），在血液中IL-8的趋化下，释放入血液。

中性粒细胞发育（文献3）

释放入血的中性粒细胞在趋化因子及Integrin的作用下滚动，爬行，并从血管深入组织局部，发挥作用。

中性粒细胞的天然免疫功能（文献3）

天然免疫

中性粒细胞参与抗感染机制，包括吞噬作用、脱颗粒和释放抗微生物肽如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO)，基质金属蛋白酶(MMPs)和通过在吞噬体中合成活性氧(ROS)而导致微生物降解。

适应性免疫疾病

中性粒细胞除了在天然免疫反应中起核心作用外，还调节着适应性免疫反应。在淋巴器官中，中性粒细胞与B、T细胞和抗原提呈细胞相结合。树突状细胞对凋亡中性粒细胞的摄取，可能增加树突状细胞抗原递呈。中性粒细胞可以刺激和抑制T细胞反应。合成对B细胞发育必不可少的细胞因子，其中包括B细胞活化因子(BAFF)和APRIL(一个与BAFF密切相关的分子)。在脾脏中，中性粒细胞可以在T细胞独立的基础上充当B细胞辅助细胞。

肿瘤微环境中中性粒细胞极化

肿瘤细胞，肿瘤相关巨噬细胞等释放趋化因子CXCL-1/2/5/6/8，CCL-3/5等，趋化外周血中的中性粒细胞到达肿瘤局部微环境中，在微环境中极化为不同的肿瘤相关中性粒细胞。

微环境中的细胞因子信号，和表观遗传学信号等诱导中性粒细胞发生极化，变成抗肿瘤的N1型肿瘤相关中性粒细胞，促进肿瘤的N2型肿瘤相关中性粒细胞。

在IFN-β，IL-1β，IL-8，TNF-α作用下，中性粒细胞向N1极化。N1中性粒细胞具有短寿命，成熟表型，高细胞毒性，高免疫活性，促进CD8+T细胞活化特征；

在TGF-β，IL-8，IL-6，IL-17等作用下，中性粒细胞向N2极化，N2则是长寿命，不成熟表型，低细胞毒性，促进肿瘤生长，浸润，转移，血管新生，抑制免疫。

治疗和药物开发策略

总而言之：抑制或阻断N2TAN促肿瘤极化的细胞因子信号通路，促进或激活N1TAN抗肿瘤极化的细胞因子信号通路，显然是策略的核心。

文献1

IL-8/CXCR1/CXCR2

IL-8是中性粒细胞的主要趋化因子，通过靶向IL-8及其受体CXCR1/CXCR2是重要的抗肿瘤免疫治疗策略。

药物开发参考IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点（直接点击）

IFN-β

IFN-β可以诱导TAN向N1型TAN极化，因而使用重组1型IFN治疗，可以激发抗肿瘤活性（文献4）。

阻断TGF-β

TGF-β在肿瘤免疫中参与多个促进肿瘤发展的途径。如诱导N2TAN，M2TAM，肿瘤的上皮间质转化，肿瘤相关纤维，Th细胞的抑制性表型等。因而TGF-β通路通过抗体或者抑制剂阻断，不只影响TAN的表型转换。

药物举例

1.Fresolimumab（GC），由健赞研发（Genzyme,aSanofiCompany），是anti-TGF-β单抗，前后进行了12项临床试验。已完成的临床试验，疗效不佳。现在还在进行的临床试验和立体定向消融放射治疗联合，NCT，SABR-ATAC:ATrialofTGF-betaInhibitionandStereotacticAblativeRadiotherapyforEarlyStageNon-smallCellLungCancer，Phase1/2.2.NIS，由Xoma/Novartis研发的TGF-β单抗，两项肿瘤相关临床在开展，均联合诺华PD-1抗体Spartalizumab（PDR）。3.LY，礼来研发的TGF-βRII单克隆抗体，目前一项临床研究在进行NCT：AStudyofIMC-TR1inParticipantsWithAdvancedSolidTumors,Phase14.SARSanofi研发的TGF-β单抗，目前两项临床在开展，包括联合Sanofi自己的PD-1单抗（Cemiplimab）及CD38单抗（Isatuximab）目前国内也有一些项目在研，如恒瑞SHR-（PD-L1/TGF-β双抗），劲方医药的TGF-β小分子。喵评：没有什么是绝对的，生存环境变了，自己就跟着变了。

参考文献

MariaTeresaMasuccietal，TumorAssociatedNeutrophils.TheirRoleinTumorigenesis,Metastasis,PrognosisandTherapy，FrontOncol.Nov15;9:.

TylerKeeleyetal，UnmaskingtheManyFacesofTumor-AssociatedNeutrophilsandMacrophages:ConsiderationsforTargetingInnateImmuneCellsinCancer，TrendsCancer.Dec;5(12):-.

TamásNémethetal，Neutrophilsasemergingtherapeutictargets，NatRevDrugDiscov.Apr;19(4):-.

AndzinskiL,etal.TypeIIFNsinduceanti-tumorpolarizationoftumorassociatedneutrophilsinmiceandhuman.IntJCancer.():–93.doi:10./ijc.

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