一款在研NK细胞药物获快速通道认定,NK

来自美国新泽西州的一家物技术公司开发的在研NK细胞药物CYNK-，最近获得美国美国食品和药物管理局（FDA）的快速通道认证。CYNK-是一款非基因修饰的、低温保存的、同种异体胎盘造血干细胞衍生的NK细胞药物，用于治疗成年人多形性胶质母细胞瘤。NK细胞治疗实体瘤效果有多好，竟然获得美国FDA如此青睐？今天我们就来和大家聊聊这个话题。

NK细胞及其抗肿瘤机制

首先，我们先来认识一下NK细胞。自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是重要的先天免疫细胞，于年被鉴定为一种独特的淋巴细胞亚群。NK细胞主要来源于骨髓中的造血干细胞，并由NK前体（NKprecursor，NKP）细胞发育分化而来，然后分化为未成熟、成熟的骨髓NK细胞，分布于外周淋巴、非淋巴器官及组织，包括骨髓、淋巴结、脾脏、外周血、胎盘、肺、肝和腹膜腔。

NK细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分之一，位于机体抵御病毒感染和癌症的第一道防线。它无需特异性抗原刺激即可杀伤靶细胞，具有免疫清除和免疫监视的功能。只有活化的NK细胞才能扩散、浸润至感染源或肿瘤组织中发挥抗肿瘤作用。NK细胞还可以分泌多种细胞因子，如TNF-α、TNF-β、IFN-γ等协同其抗肿瘤。NK细胞的活化受其表面受体的调控，这些受体根据结构功能的不同传递抑制性或激活性信号来调节NK细胞的活性，从而调节机体抗肿瘤的功能。其具体的抗肿瘤机制具体如下：

1、穿孔素和颗粒酶途径

在NK细胞胞质内存在穿孔素和颗粒酶，穿孔素能够在肿瘤细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，水、电解质和颗粒酶通过该通道进入靶细胞，分别通过改变靶细胞渗透压、激活凋亡酶相关系统使肿瘤细胞裂解凋亡。

2、死亡受体作用途径

活化后的NK细胞可以表达TNF家族的成员配体，如FasL和TRAIL等，通过对肿瘤靶细胞表面因子的相关受体结合，诱导肿瘤细胞的凋亡。其他成员配体也对肿瘤细胞的生长有一定的抑制作用。

3、分泌多种细胞因子

活化的NK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-5、IL-10、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，它们可以抑制肿瘤细胞的增殖并杀伤肿瘤细胞。TNF还可调节机体免疫功能，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。此外，IL-2、IL-15、IL-18、IL-21等细胞因子可与NK细胞表面相应受体结合增强其杀伤肿瘤细胞的作用。

4、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）：NK细胞通过表面受体CD16与靶细胞进行结合，通过信号传导杀伤靶细胞。并且，NK细胞自身所分泌的多种因子可以使其杀伤靶细胞的能力变强。

NK细胞治疗实体瘤疗效如何

TongAA等使用NK细胞治疗移性或复发性尤文氏肉瘤，认为NK细胞显著降低了肺转移的风险，对原发性肿瘤有一定的限制作用。杜波等对86例原发性肝癌患者进行了NK细胞治疗，结果显示患者的免疫功能指标均有所提高，肝功能指标有所改善，预后良好，1年生存率为88.37%。李红梅等选取了复发性卵巢癌患者60例，患者NK细胞治疗后肿瘤坏死因子-α、γ-干扰素、白细胞介素-2等细胞因子显著高于未给予NK细胞治疗者，并且患者免疫功能指标均显著升高。

IL-2可以诱导淋巴细胞的扩增，激活NK细胞、增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤效应，在免疫反应中发挥关键作用。在黑色素瘤和肾细胞癌患者体内，发现IL-2可以被成功激活抗肿瘤效应。Ⅰ型IFN是NK细胞启动和活化的一个关键信号，可以激活NK细胞的效应功能；高剂量的IL-2联合Ⅰ型IFN可以产生协同作用，在恶性黑色素瘤患者体内亦可以提高抗肿瘤反应。有研究报道，Ⅰ型IFN（如α2B）目前可以用于治疗恶性黑色素瘤，特别是在原发肿瘤切除后，可作为一种减少肿瘤转移的辅助治疗。IL-12能有效激活NK细胞产生IFN-γ和细胞毒性，并具有强大的抗肿瘤功能。

Sakamoto等通过纤维连接蛋白-CH激活T细胞和生物效应调节剂OK-扩增NK细胞，治疗直肠癌、食管癌、胃癌和大肠癌患者，结果表明NK细胞对机体无不良反应，且最后一次回输后4周，细胞毒作用升高。

Iliopoulou等对体外活化扩增NK细胞联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性进行了评估，患者于治疗后无不良反应，中位随访时间为22个月，结果发现2例部分缓解，6例病情稳定；中位无进展生存时间和总生存时间分别为5.5个月和15个月。Geller等用半相合NK细胞联合化疗治疗复发性乳腺癌和卵巢癌患者，也获得了一定的临床疗效，中位随访时间为36天，发现有4例患者（卵巢癌）获得部分缓解，12例患者（8例卵巢癌和4例乳腺癌）病情稳定，3例患者（1例卵巢癌和2例乳腺癌）发现疾病进展，中位进展时间为2个月。

同种异体NK细胞输注通常与抗体治疗联用用于实体瘤的治疗，其功效亦得到了评估。例如，在Ishikawa等所开展的过继性NK细胞疗法与曲妥珠单抗或西妥昔单抗化疗联用进行晚期胃癌或结直肠癌患者治疗Ⅰ期临床试验治疗中，6名评估患者中有4名患者的疾病进程稳定。值得注意的是，联合疗法显著促进了IFN-γ的产生，并减少了外周调节性T细胞的数量，因此，这4名稳定患者中，有3名患者的肿瘤变小。

LiangS等对使用自体NK和异体NK细胞治疗复发性乳腺癌的患者进行了对比，认为异体NK细胞治疗患者在临床疗效、生活质量、免疫功能、循环肿瘤细胞水平等相关指标提高方面优于自体NK。

NK细胞抗肿瘤的发展前景

在免疫细胞基因工程方面，T细胞已经得到了很多的

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