周一黑咖汇第十二期从黑色素瘤展望免疫

继年首个用于黑色素瘤治疗的小分子靶向药物问世，打开了黑色素瘤精准治疗时代的大门后，年美国食品与药物管理局（FDA）批准了两种免疫检查点抑制剂（ICIs）——纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗转移性皮肤黑色素瘤，从此程序性死亡受体-1（PD-1）单抗成为了皮肤黑色素瘤治疗“金标准”。

对于皮肤黑色素瘤免疫治疗的探索从未中断，以PD-1单抗为代表的ICIs每年都有大量的循证研究诞生。年3月，一篇刊登于EXPERTOPINIONONEMERGINGDRUGS杂志的综述[1]，总结了近期PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗治疗的最新研究进展，以及免疫治疗与NKTR-、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）单抗、IDO-1抑制剂、T-VEC和其他新型ICIs（如TIM-3单抗、TIGIT）等新药联合应用的探索。本期特邀解医院张雪莹教授，点评医院斯璐教授，为我们解读本篇综述，展望免疫治疗未来趋势。

解读专家

点评专家

综述概要

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黑色素瘤发病特点和治疗发展史

根据GlobalCancerObservatory的数据，在过去十年里，黑色素瘤的发病率增加了近50%，死亡人数增长了32%；年全球确诊的皮肤黑色素瘤新病例超过32万例，其中5.7万例死亡。世界卫生组织（WHO）的最新数据预测，到年，黑色素瘤相关死亡人数将增加20%，到年将上升到74%。此外，男性患黑色素瘤的可能性比女性高10%，死于黑色素瘤的可能性比女性高4%[2]。

既往长期以来，化疗被认为是转移性黑色素瘤患者的唯一治疗方案，但患者没有非常显著的生存获益。近年来，关于黑色素瘤的发病机制逐渐有了新的发现，比如BRAF和MEK抑制剂被发现可以靶向抑制丝裂原活化蛋白（MAP）激酶通路，但是这些药物仍然只能给大约50%的患者带来获益。免疫治疗在理论上可以激活患者的免疫系统来起到灭杀肿瘤的作用，其中伊匹木单抗能够与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）相结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，增强T细胞的抗肿瘤效应，是最早获得皮肤黑色素瘤免疫治疗领域III期研究成功的免疫疗法。研究结果显示，伊匹木单抗单用或与达卡巴嗪联用相比达卡巴嗪单药使用，生存优势更明显。继CTLA-4单抗后，研究者们又发现PD-1单抗——帕博利珠单抗和纳武利尤单抗彰显出良好的疗效和耐受性，从此PD-1单抗成为皮肤黑色素瘤治疗“金标准”。最近，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被FDA批准用于已切除高风险黑色素瘤患者的辅助治疗。

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免疫治疗的特点及PD-1单抗单药使用的局限性

PD-1/PD-L1单抗的耐药可能发生在免疫治疗的任何时间段，无论是先天性耐药还是后天性耐药，其机制都十分复杂，尚未完全明确。PD-1单抗单药治疗可以在30%～40%的转移性黑色素瘤患者中表现出持久的免疫应答，但仍有大多数患者会产生耐药，因此免疫联合治疗成为了未来的必然趋势。

目前，关于免疫联合靶向、化疗、放疗等治疗手段的临床试验正在进行中，已有一些联合方案显示出未来可期的疗效，但仍有待研究数据的进一步拓展和完善。此外，对于分子生物标志物的探索也正在紧锣密鼓地进行，以期能够使患者获得更长生存。

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免疫治疗的未来探索方向

基于目前已被批准用于治疗黑色素瘤的药物（表1），大量关于黑色素瘤创新疗法探索的I/II期临床研究正在进行中（表2），下面将撷取一些热点研究进行总结。

表1：已批准的黑色素瘤治疗药物

表2：进行中的I/II期临床研究

（1）PD-1单抗+PEG-IL-2靶向治疗

NKTR-是一种聚乙二醇链融合的白细胞介素2（PEG-IL-2），可以通过与T细胞和NK细胞上IL-2受体的亚基CD结合，增加肿瘤组织中的淋巴细胞浸润和PD-1表达[3]。

基于PIVOT-02I/II期临床试验（NCT）随访18.6个月的最新研究数据，NKTR-联合纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）达到53%（20/38），完全缓解（CR）率为34%（13/38），疾病控制率（DCR）为74%（28/38），中位DOR和中位PFS尚未成熟[4]。最常见的不良反应是流感样症状、皮疹和疲劳，停药率为9.8%。基于此，一项对比纳武利尤单抗联合NKTR-和纳武利尤单抗单药治疗疗效和安全性的全球III期临床试验（NCT）正在进行中。目前，纳武利尤单抗联合NKTR-治疗晚期或转移性黑色素瘤已获FDA“突破性疗法”认定。

（2）PD-1单抗+LAG-3单抗

淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是一种效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点受体，它可以调节免疫抑制性信号通路，导致T细胞的抗癌能力受损。早期研究表明，同时阻断LAG-3和PD-1对于重新激活T细胞功能可能有协同作用，LAG-3的表达也被认为是免疫治疗的疗效预测生物标志物。LAG-3单抗BMS-（retilimab）正在多个瘤种中开展与不同药物联合使用的临床试验。在一项开放标签、剂量递增I/IIa期研究中，BMS-与纳武利尤单抗联用初步显示了临床活性、安全性和耐受性。结果显示，既往接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，予以LAG-3单抗80mgq2w与纳武利尤单抗mg联合治疗，ORR为16%，DCR为45%。全部不良反应事件发生率为45%，3/4级不良反应事件发生率为9%[5]。

（3）PD-1单抗+T-VEC单抗

溶瘤病毒T-VEC（TalimogeneLaherparepvec）是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒，可表达免疫刺激细胞因子——粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤。溶瘤病毒可以选择性地在肿瘤细胞中复制，使肿瘤细胞释放病毒、肿瘤细胞相关抗原和GM-CSF，然后树突状细胞将这些肿瘤细胞相关抗原进行加工并呈递给T细胞，最终T细胞识别并杀伤肿瘤细胞[6]，一项III期临床试验结果也证实了T-VEC的有效性和安全性[7]。年，FDA批准T-VEC用于手术切除后复发黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗。

T-VEC可产生免疫原性肿瘤微环境（TME），从而提高PD-1单抗的有效性；此外，“冷”肿瘤也可能从T-VEC与ICIs的联用中获益[8]。在一项Ib期研究中，21例先前没有接受过全身系统治疗的转移性黑色素瘤患者，接受T-VEC联合帕博利珠单抗治疗，最长治疗时间为2年。中位随访时间为36.8个月后，ORR为67%，CR率为43%，57%的患者获得了持续免疫应答，中位PFS和OS均尚未成熟，36个月PFS率和OS率分别为54%和71%。最常见的不良反应为乏力、发热和寒战[9]。目前，一项对比T-VEC联合帕博利珠单抗和帕博利珠单抗单药的III期随机研究（NCT）正在进行中。

（4）其他免疫检查点抑制剂

除了CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗外，近年来还进行了许多其他ICIs的研究，其中T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）、带有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、CD激动剂和CD73单抗等获得了阶段性成果[10]。此外，还有Toll样受体激动剂、RANK通路阻断剂等新型药物也正在开发中[11,12]。

（5）小分子抑制剂和替代给药途径

尽管仍然可能发生严重的irAEs，多种多样的ICIs还是展现出了令人印象深刻的临床活性。为了克服生产成本、稳定性和免疫原性等缺点，目前正在研发小分子ICIs如小分子PD-1/PD-L1结合剂[13,14]。此外，免疫检查点PD-L1和VISTACA-双重抑制剂、小分子抑制剂MAX和大环肽BMS-的研究也正在进行中，并且在I期临床试验[15]中显示出初步的成效。截至目前，所有获批的ICIs均需静脉注射使用，而一种人源化的免疫球蛋白G4单克隆抗体PF-可以通过皮下注射起效，并已显示出有效性和安全性[16]。

（6）免疫治疗未来的挑战

在过去的十多年中，黑色素瘤的治疗取得了诸多进展，尤其是ICIs帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的问世，为黑色素瘤治疗带来了巨大的变化，但目前为止仍有许多问题没有得到解答，比如最佳治疗时间、治疗顺序和生物标志物的确定、免疫抑制性TME和肠道微生物群的关系、黑色素瘤新辅助治疗和术后辅助治疗等。

张雪莹教授解读

近年来，免疫治疗因其有效性和安全性而广泛应用于各大瘤种，并改变了晚期甚至早期恶性肿瘤的治疗模式，抗肿瘤治疗从此进入“免疫时代”。然而，即使免疫治疗获得了阶段性的成功，临床上仍有大量患者达不到疾病控制状态或者发生原发耐药，因此仍有尚未被满足的治疗需求亟待解决。基于此，研究者们开始探索克服免疫治疗耐药的方法，如改变用药方案，进行免疫联合治疗；亦或明确疗效预测生物标志物，筛选适宜人群等。自此，“免疫+”的时代正式来临。

在黑色素瘤领域的免疫联合探索之路上，已经有相对比较成熟的联用模式，包括免疫联合化疗、放疗、抗血管靶向治疗及双免疫治疗等，甚至部分研究结果已获批适应证并改写指南。其中，具代表性的治疗方案如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期一线黑色素瘤，其5年OS率和5年PFS率均明显优于纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗的患者，显示出联用方案的长期生存获益。此外，免疫联合抗血管生成靶向药物也是时下大热的研究方向，通过每年纽约癌症研究所（Cancerresearchinstitute，CRI）发布的clinicalaccelerator，我们可以看出，免疫治疗联合抗血管生成治疗的研究数量逐年递增，包括以帕博利珠单抗+仑伐替尼为代表的LEAP系列研究在内，诸多研究结果值得期待。

但是，联合治疗的药物选择和联合治疗的时机（直接联合还是免疫单药耐药后再联合）都可能是决定疗效的关键因素。此外，在安全性方面，什么样的用药方案可以不提升甚至降低药物毒性，发生不良反应后又应如何处理等这些问题也需引起重视。总而言之，联合治疗是黑色素瘤免疫治疗的未来趋势之一，但还需要更多的随机对照试验（RCT）或真实世界研究去帮助我们解答这些疑问。

斯璐教授点评

黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差。随着基础免疫学和肿瘤生物学的快速发展，免疫治疗皮肤型恶性黑色素瘤正在迈入一个新时期。我国黑色素瘤以肢端型和黏膜型为主，对PD-1单抗或者PD-1单抗联合CTLA-4单抗等免疫治疗效果的敏感性明显差于国外皮肤黑色素瘤，因此我国黑色素瘤的免疫治疗还需要国人开展相关研究来提供更多依据。

免疫联合治疗可以协同增效、克服耐药、改善毒性，已俨然成为不可阻挡的趋势，未来针对不同患者的个体化定制方案将是新一轮的挑战和机遇。随着治疗模式发生的快速变化，我们也会面临着越来越多的挑战。如何通过生物标志物来选择优势人群？如何在保证安全性的基础上选择最佳的联合模式？联合治疗在潜在可治愈的早期疾病患者中的应用？还有非常多亟待解决的疑问需要医务人员和科研工作者们共同努力来解答。

未来，我们尚有几个方面亟需开展探索：1.开展更多生物标志物研究，利用多重免疫荧光技术鉴定患者肿瘤表达的免疫检查点蛋白，阐明具体个体的免疫谱特征，制定个体化的联合治疗方案；2.在治疗过程中利用肿瘤或者血液标本（比如cfDNA、ctDNA等）动态监测患者是否获益，以指导临床治疗方案决策，实时灵活调整治疗方法。3.通过更多的临床对照研究，对比进一步研究联合方案与单药序贯方案，探索出最佳用药模式。

此外，我们还有诸多需要努力的方向，相信随着更多新型药物的问世和临床经验的积累，未来的免疫治疗模式必将更加丰富，为患者带来更多获益。

参考文献

[1]VitoVanella,etal.EmergingantiPD-1/PD-L1antagonistsforthetreatmentofmalignantmelanoma.ExpertOpinEmergDrugs.Mar9.

[2]GlobalCancerObservatory

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