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深度解读中国肿瘤细胞免疫疗法一场谋财不
茶溪导语
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近期，一个名叫魏则西的青年的离去，医院惟利是图的邪恶本性再一次暴露在公众面前。也将听起来高深莫测的细胞免疫疗法推到了风口浪尖。作为一个刚刚兴起的治疗技术，肿瘤细胞免疫疗法从一开始就充满着争议。国外一直对此保持着谨慎态度。但由于癌症的特殊性，出于对最后一丝希望的追求，在国内，癌症免疫疗法医院如火如茶地开展，但实际上，肿瘤免疫疗法其实是一个相对很泛的词，并非宣传中的那样神奇，本期茶溪智库为您还原一个真实的“肿瘤细胞免疫疗法”！，
中国人对于带着国外标签的东西似乎有着天然的认可！中国产的马桶盖出口到日本再进口时，受到疯狂的追捧，而国内销售的则少有问津；一条双汇集团的自主知识产权的生猪屠宰生产线，贴上德国进口的标签后，立马赢得一片的崇拜与赞叹；中国国产的酸奶，也要挂上保加利亚“莫斯利安”、希腊“安慕希”、高加索“开菲尔”等各式各样的外国身份才敢仪表堂堂地摆上货柜！而对于各式各样从国外引进的技术，更是一听起来就让人觉得高端大气上档次。
本次事件的主角，肿瘤细胞免疫疗法，从一开始就是以国外引进的先进技术为噱头，跟其有关的名字，如CIK，DC-CIK，LAK等各种让人云里雾里的洋气名字，更让人对其深信不疑。肿瘤细胞免疫疗法从国外引进的，这一点没错。但肿瘤细胞免疫疗法是否真如国内宣传的那样神奇呢？还是仅仅是一种创收的手段，一场谋财不害命的把戏？
1肿瘤治疗的发展历程肿瘤是威胁人类生命的一大恶疾。肿瘤治疗的发展历史就是人类与肿瘤抗争的历史。从目前来看，经历上百年的发展，肿瘤治疗的手段主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗和新兴的细胞免疫治疗。
1、手术治疗
理论上，若是以手术完全移除肿瘤细胞，癌症是可以被治愈的。对早期或较早期实体肿瘤来说，手术切除仍然是首选的治疗方法。根据手术的目的不同，可分为以下几种：
（1）根治性手术：由于恶性肿瘤生长快，表面没有包膜，它和周围正常组织没有明显的界限，局部浸润明显，并可通过淋巴管转移。因此，手术要把肿瘤及其周围一定范围的正常组织和可能受侵犯的淋巴结彻底切除。这种手术适合于肿瘤范围较局限、没有远处转移、体质好的患者。
（2）姑息性手术：肿瘤范围较广，已有转移而不能作根治性手术的晚期患者，为减轻痛苦，维持营养和延长生命，可以只切除部分肿瘤或作些减轻症状的手术，如造瘘术、消化道短路等手术。
（3）减瘤手术：肿瘤体积较大或侵犯较广，不具备完全切除条件，可以做肿瘤的大部切除，降低瘤负荷，为以后的放、化疗或其他治疗奠定基础。
（4）探查性手术：对深部的内脏肿物，有时经过各种检查不能确定其性质时，需要开胸、开腹或开颅检查肿块的形态，区别其性质或切取一小块活组织快速冰冻切片检查，明确诊断后再决定手术和治疗方案，为探查性手术。
（5）预防性手术：用于癌前病变，防止其发生恶变或发展成进展期癌，如家族性结肠息肉病的患者，可以通过预防性结肠切除而获益，因这类患者若不切除结肠，40岁以后约有一半可发展成结肠癌，70岁以后几乎%发展成结肠癌。
2、化学治疗
是用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症。由于癌细胞与正常细胞最大的不同处在于快速的细胞分裂及生长，所以抗癌药物的作用原理通常是借由干扰细胞分裂的机制来抑制癌细胞的生长，譬如抑制DNA复制或是阻止染色体分离。多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞分裂的正常组织细胞，因而常伤害需要进行分裂以维持正常功能的健康组织，例如肠黏膜细胞。不过这些组织通常在化疗后也能自行修复。
因为有些药品合并使用可获得更好的效果，化学疗法常常同时使用两种或以上的药物，称做“综合化学疗法”，大多数病患的化疗都是使用这样的方式进行。
化学治疗的临床应用有四种方式：
（1）晚期或播散性肿瘤的全身化疗：因对这类肿瘤患者通常缺乏其他有效的治疗方法，常常一开始就采用化学治疗，近期的目的是取得缓解。通常人们将这种化疗称为诱导化疗。如开始采用的化疗方案失败，改用其他方案化疗时，称为解救治疗。
（2）辅助化疗：是指局部治疗（手术或放疗）后，针对可能存在的微小转移病灶，防止其复发转移而进行的化疗。例如骨肉瘤、睾丸肿瘤和高危的乳腺癌患者术后辅助化疗可明显改善疗效，提高生存率或无病生存率。
（3）新辅助化疗：针对临床上相对较为局限性的肿瘤，但手术切除或放射治疗有一定难度的，可在手术或放射治疗前先使用化疗。其目的是希望化疗后肿瘤缩小，从而减少切除的范围，缩小手术造成的伤残；其次化疗可抑制或消灭可能存在的微小转移，提高患者的生存率。现已证明新辅助化疗对膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、食管癌及头颈部癌可以减小手术范围，或把不能手术切除的肿瘤经化疗后变成可切除的肿瘤。
（4）特殊途径化疗：
1）腔内治疗：包括癌性胸腔内、腹腔内及心包腔内积液。通常将化疗药物（如丝裂霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶、博来霉素）用适量的流体溶解或稀释后，经引流的导管注入各种病变的体腔内，从而达到控制恶性体腔积液的目的。
2）椎管内化疗：白血病及许多实体瘤可以侵犯中枢神经系统，尤其是脑膜最容易受侵。治疗方法通常是采用胸椎穿刺鞘内给药，以便脑积液内有较高的药物浓度，从而达到治疗目的。椎管内常用的药物有甲氨喋呤及阿糖胞苷。
3）动脉插管化疗：如颈外动脉分支插管治疗头颈癌，肝动脉插管治疗原发性肝癌或肝转移癌。
3、放射线治疗
也称放疗、辐射疗法，是使用辐射线杀死癌细胞，缩小肿瘤。放射治疗可经由体外放射治疗或体内接近放射治疗。由于癌细胞的生长和分裂都较正常细胞快，借由辐射线破坏细胞的遗传物质，可阻止细胞生长或分裂，进而控制癌细胞的生长。不过放射治疗的效果仅能局限在接受照射的区域内。放射治疗的目标则是要尽可能的破坏所有癌细胞，同时尽量减少对邻近健康组织的影响。虽然辐射线照射对癌细胞和正常细胞都会造成损伤，但大多数正常细胞可从放射治疗的伤害中恢复。
肿瘤对放射敏感性的高低与肿瘤细胞的分裂速度、生长快慢成正比。同一种肿瘤的病理分化程度与放射敏感性成反比，即肿瘤细胞分化程度低则放射敏感性高，而分化程度高者则放射敏感性低。因此临床根据肿瘤对不同剂量放射线的反应不同可分为三类：一类是对放射敏感的肿瘤，常照射50～60戈瑞，肿瘤即消失，如淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤及低分化的鳞状上皮细胞癌、小细胞未分化型肺癌等。另一类属是中度敏感的肿瘤，要照射到60～70戈瑞左右，肿瘤才消失。再一类是对放射不敏感的肿瘤，其照射量接近甚至超过正常组织的耐受量，放射治疗的效果很差，如某些软组织肉瘤和骨的肿瘤等。肿瘤的放射敏感性还和其生长方式有关，一般向外突性生长的肿瘤如乳突型、息肉型、菜花型较为敏感，而浸润性生长的肿瘤如浸润型、溃疡型，则敏感性较低。
手术治疗、化学治疗和放射治疗统称为传统治疗，这三类方法操作较为简单、适用性较广，但也具有明显的局限性：手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对体内其他正常组织的毒性；放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。总之，传统疗法都会对身体造成极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。
4、靶向治疗
靶向治疗从90年代后期开始在治疗某些类型癌症上得到明显的效果，与化疗一样可以有效治疗癌症，但是副作用与化疗相较之下减少许多。其基本原理是针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。靶向治疗主要包括小分子靶向药物和单抗。
小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来扭转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。
单抗：诱导机体产生抗体；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。
但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。
5、免疫疗法
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。主要包括细胞疗法、肿瘤疫苗、单克隆抗体类免疫检查点抑制、小分子抑制剂等主要方法和手段。对于后面三种方法，本文不做详细介绍，今天重点介绍一下免疫细胞疗法。
2免疫细胞疗法的分类“癌症免疫疗法”是个特别模糊的词汇，广义地说，任何通过调节免疫系统来攻击癌细胞的方法都可以归于这一类，比如多年前尝试用病毒或者细菌来激活免疫系统，治疗癌症现在看来都应该属于免疫治疗；狭义地来讲，现在常说的“免疫疗法”主要分为两类，第一类是细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症；第二类是干预疗法，就是通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症，包括上面提到的肿瘤疫苗、小分子抑制剂等。
免疫细胞疗法从上世纪80年代开始在美国进入临床实验，到目前至少经历了4代：
第一代叫LAK细胞疗法。
LAK（lymphokineactivatedkillercells）是国外八十年代后期开发的一种新制剂，中文全称是“淋巴因子激活的杀伤细胞”。它的基本原理是从病人外周血中提取细胞，然后在体外用“人白细胞介素-2”（IL-2）来诱导产生有杀死细胞作用的“杀伤性免疫细胞”（注意并不是特异杀死癌细胞），最后把这些“杀伤性免疫细胞”输回病人体内。20多年前有报道开始说LAK有一定效果，但是副作用比较强，后来的大规模临床实验证明了LAK无效，因此被淘汰。国家卫生部也早在年就下发通知，明令禁止对LAK的非法临床使用和夸大宣传（卫生部关于禁止ＬＡＫ细胞制剂非法临床使用的通知，）
第二代就是CIK细胞疗法。
CIK（cytokine-inducedkiller）中文全称是“细胞因子激活的杀伤细胞”,看名字就知道它其实和LAK非常像。它也是从病人或者病人亲属外周血中提取免疫细胞，体外激活以后输给癌症病人。最主要的区别是体外激活细胞的时候除了用“人白细胞介素-2”，还加上了一些别的因子。和LAK比，理论上CIK得到的“杀伤性免疫细胞”更多更强。但目前为止，没有任何大规模临床实验证明CIK有效。年，德国波恩大学发表一篇权威文章，总结了之前全球的CIK临床研究，鉴定了其中的11个临床试验，发现里面就有8个是中国做的，还只是以中文发表的。总共病人人，经CIK治疗后肿瘤缩小的只有3人。
第三代是CIK-DC细胞疗法。
DC是指树突状细胞（dendriticcell，DC），全称是“细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞”混合疗法。它和CIK相比，往病人体内除了输入“杀伤性免疫细胞”，还同时输入一种叫“树突状细胞”的东西。树突状细胞因为长得像树杈得名，是免疫系统很重要的一部分。树突细胞并不直接杀死细胞，它的作用是告诉别的免疫细胞去杀什么细胞，有点像带警察抓犯人的警犬。在CIK-DC疗法中，树突状细胞先会和肿瘤细胞混合一下，算是“闻闻味道”，然后在体外把这种树突状细胞和“杀伤性免疫细胞”一起输回病人体内，理论上杀死癌症细胞的能力应该更强。可惜目前为止，和CIK一样，没有大规模临床实验证明CIK-DC有效。
第四代是CAR-T。
全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。其基本原理是从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。
CIK或者CIK-DC疗法为什么CIK疗法无效？主要有两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫抑制。
CIK疗法的本质都是向病人输入大量的免疫细胞，并希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。
杀伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样出了问题的细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK或CIK-DC疗法给病人输入了大量的免疫细胞，但其中真正能对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。这就像我们想装修房子，请来了个工人，结果99个都是南翔技校开挖掘机的，技术水平高是高，但是不对路，没用！
第三代CIK-DC疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上CIK-DC疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。
绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，会被免疫系统识别并清除，彻底“扼杀在襁褓中”，这就是身体对癌症的免疫监控。这非常重要，要不然人类得癌症的岁数可能得提前几十年了。但是突然有一天进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统“自己人！别开枪！”这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的“免疫抑制”。有了“免疫抑制”，无论你输入多少免疫细胞，它们都无法识别癌细胞，也就没用了。
由于以上两个主要原因，靶向不明加上癌症对免疫系统的抑制，导致CIK，或者CIK-DC对病人无效。最近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个因素开发的：CAR-T疗法解决了第一个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞。
但即便是CAR-T，到目前为止，这种方法仍然也仅限于小规模临床试验。而前三代技术，由于临床试验屡遭失败，在欧美基本已经被放弃。可以说，肿瘤细胞免疫疗法，至少在目前仍然只是一个概念性技术，想象的前景大于实际的运用。但CIK、DC-CIK仍然在中国大行其道，ClinicalTrials.gov网站上，目前登记CIK、DC-CIK的临床试验其他国家一个也没有，全部在中国。
不仅如此，直至最近新闻报道出来之前，百度上仍然大量充斥着关于CIK、DC-CIK等的宣传广告，中国A股上市公司中源协和（代码）也在其年、年年报中，堂而皇之的宣称“目前世界公认的最为先进的理念是将DC、CIK、NK等多种细胞进行混合应用已达到叠加的效果”。
这种依托信息不对称，在无人监管之下，带着高科技的幌子，公然用无效的“免疫治疗”来创收的行为，是一场赤裸裸的谋财不害命的把戏！！
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