Nature综述按照分子亚型管理脑转

《NatureReviewNeurology》杂志年9月1日在线发表意大利都灵的UniversityandCityofHealthandScienceHospital的RiccardoSoffietti和RobertaRudà，以及美国ClevelandClinic的ManmeetAhluwalia，以及波士顿的Dana-FarberCancerInstitute的NancyLin联合撰写的综述《按照分子亚型管理脑转移瘤。Managementofbrainmetastasesaccordingtomolecularsubtypes》（doi:10./s---x.）。

由于恶性实体肿瘤治疗的进展、MRI的早期诊断和人口的老龄化，脑转移瘤的发生率在过去20年中显著增加。虽然局部治疗仍然是许多脑转移瘤患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。HER2靶向治疗(拉帕替尼[lapatinib]、来那替尼[neratinib]、tucatinib和曲妥珠单抗-美坦新偶联物[trastuzumabemtansine])，单独或联合使用，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中产生许多颅内反应。研究人员正在研究用于HER-2阳性或三阴性乳腺癌脑转移的新抑制剂。几代EGFR和ALK抑制剂对EGFR和ALK突变型非小细胞肺癌的脑转移显示出活性。免疫检查点抑制剂(ICIs)对无药物突变的非小细胞肺癌患者和三阴性乳腺癌患者有希望。BRAF抑制剂和ICIs(伊匹单抗[ipilimumab],纳武单抗[nivolumab]和派姆单抗[pembrolizumab])的出现大大提高了黑色素瘤脑转移患者的生存率。靶向药物或ICIs联合立体定向放射外科治疗可进一步提高反应率和生存率，但应监测放射性坏死的风险。先进的神经影像学和液体活检有望改善反应评估。

要点

●血-脑、血-肿瘤和血-脑脊液屏障（Theblood–brain,blood–tumourandblood–cerebralfluidbarriers）限制了水溶性药物和如单克隆抗体等大分子在中枢神经系统的有效传递（theeffectivedelivery）。

●EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)、HER2阳性乳腺癌和BRAF突变黑色素瘤的脑转移可以被特异性抑制剂成功靶向。

●免疫检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab和阿特珠单抗[atezolizumab])已经明显改善了黑色素瘤脑转移患者的治疗效果，现在对非药物亚型NSCLC和三阴性乳腺癌脑转移患者也显示出了良好的疗效。

●靶向药物和免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科治疗的结合可能比单一方式的治疗产生更好的结果，但是对放射坏死的风险仍然存在争议。

●NSCLC(ROS1重排、NTRK融合、BRAF和KRAS突变)、乳腺癌(DNA修复、CDK4/CDK6和ER信号通路)和黑色素瘤(MEK耐药通路)的脑转移的新药物靶点正在研究中。

●在评估靶向治疗或免疫治疗后的早期反应或进展方面，先进的神经影像学和液体活检比标准MRI更精确，而0期临床试验在进入II期或III期临床试验之前，将有机会对新化合物进行体内测试。

由于实体颅外肿瘤的脑转移的发生率正在显著上升，目前估计与其相关的发病率比原发性恶性肿瘤高约10倍，因此，呈现出日益增长的需求（representanunmetneedofincreasing）。早期使用磁共振成像，全身系统性疾病治疗的提高和人口老龄化是导致发病率上升的因素。虽然局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)、外科手术和较小程度的全脑放射治疗(WBRT)，仍然是许多脑转移患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。

脑转移瘤全身性药物治疗疗效有限的主要原因有两个:首先，脑内转移细胞对靶向药物的分子特征和反应可能与原发肿瘤和/或颅外转移的分子特征和反应(‘分子水平遗传差异[moleculardivergence]’)有不可预测的差异（differunpredictably）；其次，同样重要的是，中枢神经系统中的几个屏障限制了细胞毒性药物、单克隆抗体(mAbs)和小酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)进入脑转移瘤(将在下文讨论)。

这篇综述讨论了非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的分子治疗的挑战和进展，因为这些疾病仍然是癌症死亡的主要原因。在特定的分子化合物靶向可以改变分子亚群的患者，生存率已经有了实质性的提高。小细胞肺癌的脑转移没有被讨论，因为到目前为止，这些肿瘤缺乏可给药的分子靶点（druggablemoleculartargets）。此外，我们不包括软脑膜转移病变（leptomeningealdisease），因为这种疾病在发病机制、分子生物学和治疗方面是一个独立的实体。

药物传递的中枢神经系统屏障（CNSbarrierstodrugdelivery）

中枢神经系统（CNS）的三大屏障限制了药物的有效传递:血脑屏障(BBB)、血-肿瘤屏障(BTB)和血-脑脊液屏障(CSF)。血脑屏障(BBB)是正常大脑的典型的毛细血管的:内皮细胞和星形胶质细胞内皮之间接触的紧密连接，连同多个运送系统,调节被动扩散和选择性化合物进入大脑,因此,水—水溶性和大的抗癌药物(如mAbs)不能跨越正常的血脑屏障(BBB)。此外，许多小靶向药物是血脑屏障中活跃外排泵的底物(substratesofactiveeffluxpumps)，如P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，它们阻止这些制剂进入脑组织的间隙（interstitialspaceofthebrain）。值得注意的是，(1毫米)微转移瘤的血脑屏障是正常的，并能保护它们不受在辅助治疗非小细胞肺癌或乳腺癌应用的大多数抗癌药物的影响。典型在大转移瘤中的血-肿瘤屏障（BTB），由于缺乏紧密连接和星形细胞内皮接触，它比血脑屏障（BBB）更容易渗漏(leakier)，但P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)可能在管腔膜和肿瘤细胞的质膜中升高。在实验的和人的脑转移瘤中，病变与病变之间以及同一病变区域与区域之间的通透性存在很大的异质性(greatheterogeneityexistsinthepermeability)，从而导致药物分布不均匀、次优的，可能导致出现耐药。遗憾的是，药物在脑脊液（CSF）中的分布不能被认为是血脑屏障通透性的替代性指标，因为它依赖于穿过血-脑脊液屏障的运送，而血-脑脊液屏障的通透性与血脑屏障的的通透性是不同的。

鉴于这些考虑，目前对脑转移瘤临床试验中研究的大多数靶向药物和单克隆抗体跨中枢神经系统屏障发挥药效作用的能力的信息有限。这一事实阻碍了充分理解这些药物在临床环境中成功或失败的原因的可能性。

非小细胞肺癌脑转移瘤

流行病学和预后

非小细胞肺癌（NSCLC）是脑转移瘤最常见的原因，主要来自腺癌亚型。10-25%的IV期非小细胞肺癌患者在发病时有脑部受累，10-30%的非小细胞肺癌患者在发病过程中会发生脑转移。在过去的20年里，我们对非小细胞肺癌的分子生物学和预后因素的理解不断发展，现在已经包括了分子亚型。最新的脑转移分级预后评估（GradedPrognosticAssessmentforbrainmetastases）包涵（incorporate）非小细胞肺癌（NSCLC）腺癌亚型的分子改变，如存在EGFR突变和ALK重排，有这些改变的患者表现出更好的结果。先前脑转移的预后因素仅包括临床变量，如患者年龄、体力状况、颅外转移和脑转移瘤的数目。

对非小细胞肺癌的基因改变的识别在脑转移瘤的管理中起到了转变性的作用，引导了似乎比常规化疗更为有效的个性化治疗方法。肺癌突变联盟（theLungCancerMutationConsortium）的一项多中心合作发现64%的NSCLC腺癌脑转移瘤患者的致癌驱动因素。最新的国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork）(年第4版)非小细胞肺癌（NSCLC）指南建议肿瘤组织需要检测EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK突变。我们主要

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