Gut付利团队揭示消化道肿瘤免疫治疗

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目前实体瘤普遍对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应较差，其中一个主要的原因就是存在抑制性的肿瘤微环境，解除肿瘤微环境的免疫抑制将有利于人体正常抗肿瘤免疫反应能力的恢复和重建，从而增强包括免疫治疗在内的各类肿瘤治疗方法的综合疗效，肿瘤微环境也因此成为肿瘤免疫治疗的靶标。肿瘤微环境中杀伤性T细胞的缺乏、调节性T细胞的积累、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源抑制细胞（MDSC）的聚集、抑制性分子/细胞因子/代谢产物的上调，以及免疫刺激分子的下调等，都可能成为解决免疫抑制的新靶点。但是上述的许多机制缺乏肿瘤微环境特异性，靶向这些途径可能会导致机体免疫系统的广泛激活，最终导致自身免疫疾病。因此，寻找肿瘤微环境中调节免疫逃逸的特异性靶点分子，阻断其免疫抑制功能并促进肿瘤微环境的免疫正常化已经成为肿瘤免疫研究领域的热点及趋势。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境的重要组分，在实体瘤的恶性进展和免疫逃逸中发挥重要作用，但其机制尚未明确。深圳大学付利团队前期已聚焦食管肿瘤微环境中的CAFs，开展了一系列原创性研究工作，首次发掘鉴定出食管鳞癌CAFs特异性靶标分子FGFR2；率先发现FGFR2+CAFs特异性高表达WNT2蛋白，并揭示其促进食管癌侵袭转移的新机制。此外，团队还成功构建了业界长期缺乏的免疫健全小鼠食管癌同型肿瘤模型，使得食管癌免疫微环境研究成为可能。近日，付利团队在Gut在线发表题为Targetingcancer-associatedfibroblast-secretedWNT2restoresdendriticcell-mediatedanti-tumorimmunity的研究论文，揭示了消化道肿瘤免疫治疗新靶点。该项研究表明：食管癌患者肿瘤组织中FGFR2+WNT2+的CAFs数量与抑制性T细胞比例（Treg/CD4+T细胞）成正相关而与杀伤性T细胞（IFN-γ+CD8+T/CD8+T细胞）比例成负相关，从临床水平首先证实FGFR2+CAFs分泌的WNT2参与食管癌微环境的免疫抑制调节；随后，作者成功筛选制备出了一株中和效价高、特异性强的鼠源WNT2单抗，靶向CAFs来源WNT2的中和抗体单独治疗可以显著抑制C57BL/6小鼠食管癌和其他消化道实体瘤的生长，并增强肿瘤内部和脾脏淋巴细胞的活性以及肿瘤杀伤能力；此外，WNT2抗体联合PD-1抗体治疗还可显著增强PD-1抗体的抗肿瘤效果，弥补抗PD-1的治疗仅可解除肿瘤内部T细胞免疫抑制的不足，为在食管癌及其他实体瘤免疫治疗中克服PD-1疗效不佳提供了有价值的借鉴。基于树突状细胞（DendriticCell;DC）介导的CD8+T免疫反应在抗肿瘤过程中发挥重要作用，作者分别采用shRNA沉默干扰CAFs中的WNT2基因以及抗体中和WNT2蛋白的手段，通过体内、外方法证明CAFs通过分泌WNT2抑制了CD11c+和CD+DC细胞的分化及其免疫刺激活性。进一步机制研究发现：CAFs分泌的WNT2通过上调瘤内DC细胞内免疫抑制因子SOCS3的表达，进而抑制下游的JAK2-STAT3信号通路以降低DC的分化能力和活性，最终导致免疫抑制的发生（图1）。

图1：CAFs分泌的WNT2可以抑制DC细胞的分化，减少效应T细胞的产生，进而减弱肿瘤内的T细胞杀伤效应；WNT2抗体联合PD-1抗体治疗，可以从不同阶段正常化肿瘤内的抗肿瘤免疫反应。

该研究成果阐明了CAFs促进实体瘤免疫逃逸的新机制，并揭示了消化道肿瘤的免疫治疗潜在新靶点。深圳大学医学部为论文的第一完成单位，付利教授为论文的独立通讯作者，博士后黄土雄和博士生谭香玉为共同第一作者。浙江中医药大学、香港医院为合作研究单位。原文链接：

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