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瘤周中性粒细胞通过肝细胞瘤中的PDL1
近期在BiomedCentral上发表了一篇关于瘤周中性粒细胞通过肝细胞瘤中的PD-L1/PD-1信号通道进行获得性免疫负调节的文章。
研究人员通过对肝癌患者及肝癌小鼠体内渗入肿瘤组织中性粒细胞的表型和形态的研究，揭示了肿瘤微环境能通过PD-L1在肿瘤浸润的中性粒细胞中的表达的调制诱使受损的抗肿瘤免疫。
文章中说肝细胞癌仍是一种最致命的癌症，这种癌症的发病率和死亡率每年都在不断增加。并且肝细胞癌患者的预后都很差，最明显的就是高概率的复发与扩散。肿瘤相关的炎症已被认为是癌症进展的标志之一。有证据表明，受损的抗肿瘤反应在肝癌微环境中受到各种免疫抑制元素的节制。其中包括Tregs、TAMs、TAFs、TANs（肿瘤相关的中性粒细胞）。最近，肿瘤相关的中性粒细胞（TANs）被认为是肿瘤免疫治疗的新靶点。作为数量最多的的免疫细胞类型之一，在肿瘤微环境中的中性粒细胞几乎参与了肿瘤进展的每一步。包括抑制适应性免疫，生成血管和淋巴管，促进细胞外基质的重塑，癌细胞的侵袭和转移，还有抑制特异性抗原诱导的抗肿瘤T细胞反应。
此外，术前中性粒细胞与淋巴细胞的转化比例升高（NLR）在血液和组织中已被证明与肝癌患者的预后呈负相关，这表明，在癌症患者体内的中性粒细胞和T淋巴细胞之间的平衡失调可能会影响局部和全身的免疫应答。针对肿瘤靶向治疗，了解中性粒细胞与淋巴细胞高度转化率与肿瘤患者的低生存率的关联机制是重要的。
在许多调节肝癌患者的T细胞免疫耐受和肿瘤免疫逃逸机制中，程序性死亡受体配体（PD-L1）和程序死亡受体（PD-1）起主要作用。如今，抗PD-L1和PD-1的抗体已经在临床前和临床研究治疗癌症。然而，PD-L1的过表达有助于逃避免疫系统。例如，在原发性肝细胞癌病例中，PD-L1被证明在肿瘤细胞、Kupffer细胞和巨噬细胞中高表达，从而诱导T细胞凋亡和免疫耐受。PD-L1和PD-1相互作用的封锁可以降低癌症的发展和增强T细胞的抗肿瘤应答。所有这些证据表明PD-L1和PD-1的信号通路在肝癌的发生中起关键作用。
中性粒细胞被认为是非专职抗原呈递细胞。最近的研究已经证明了共抑制分子的表达，如PD-L1，在体外暴露于细胞因子，或受到脂多糖或Toll样受体的刺激。PD-L1在中性粒细胞中的表达也在活动性肺结核患者和HIV感染患者体内增加，却在接受抗结核治疗或抗病毒治疗的患者体内呈下降趋势。这些报告表明，PD-L1在中性粒细胞中表达的功能作用。以往的研究主要集中在肿瘤浸润的中性粒细胞，但浸润瘤周的中性粒细胞的作用尚不明确。
因此，研究人员对接受过切除手术的肝癌患者的肿瘤组织和瘤周组织中中性粒细胞的表型和功能进行了研究。研究人员发现在肝癌患者瘤周区聚集着PD-L1阳性中性粒细胞。在瘤周组织中较低的中性粒细胞浸润水平预示着肝癌患者总生存数的增加。在瘤周组织中，阳性PD-L1中性粒细胞与PD-1阳性T细胞的比率与肝癌患者的长期无复发生存密切相关。此外，肿瘤的衍生因子，包括GM-CSF、TNF-α，促进了PD-L1在肝细胞癌患者中性粒细胞中的表达。在瘤周组织中的可溶性肿瘤衍生因子的水平，包括GM-CSF，TNF-α，G-CSF和MCP-1，高于肿瘤部位。总之，在瘤周组织高水平的中性粒细胞与肝细胞癌患者的预后呈负相关。
为了进一步确认从肝癌患者身上得出的结论，研究人员还对肝癌小鼠体内PD-L1在中性粒细胞上的表达进行了评估。值得注意的是，对比在血液和脾中的中性粒细胞，肿瘤浸润表现出频率较高的中性粒细胞PD-L1阳性细胞。这表明在肝癌小鼠体内PD-L1的表达受到正调节。
另外，由于炎症和肿瘤微环境主要诱导PD-L1在免疫细胞上的表达，研究人员开始探究肿瘤微环境是否也能诱导肝癌患者体内浸润中性粒细胞中PD-L1的表达。基于实验中测定的所有情况，GM-CSF与TNF-α的结合能够极大地提升中性粒细胞中PD-L1的表达。此外，PD-L1在中性粒细胞中的表达也由于应答TNF-α治疗而加剧。
本文对于浸润在肿瘤周围的中性粒细胞中PD-L1表达的研究是在肝癌研究上的一个进步，为肝癌的治疗提供了新思路。
PeritumouralNeutrophilsnegativelyregulateadaptiveimmunityviathePD-L1/PD-1signallingpathwayinhepatocellularcarcinoma
Heetal.JournalofExperimentalClinicalCancerResearch()34:
DOI10./s---0
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