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VEGF自分泌作用与肿瘤细胞生物学行为相
前文广泛的研究证实，在生理情况下，人类正常分化成熟组织中VEGF及其受体的表达水平均很低，只有在血供丰富?代谢旺盛的组织(如胚胎组织?增殖期子宫内膜组织)中，由于血管生长需要，血管内皮细胞的VEGF表达水平较高，且只有在内皮细胞中VEGF表达才会有增殖效应;但在多数恶性肿瘤如结肠癌?乳腺癌?肺癌?前列腺癌?肾癌?神经胶质瘤?子宫癌?食管癌?胃癌?卵巢癌等组织中均检测到了VEGF及其受体的明显表达，且其表达水平与恶性肿瘤的发生?发展存在密切关系;在肿瘤细胞株中VEGF及其受体也呈高表达，因此认为VEGF是维持恶性肿瘤快速生长?促进其播散转移?预测患者生存预后的关键细胞因子。近年来研究发现VEGF调节恶性肿瘤生长?侵袭转移的作用不仅是通过调节血管?淋巴管的形成以及血管通透性等旁分泌方式来完成，肿瘤自分泌作用方式也发挥着重要作用。
1.肿瘤细胞VEGF自分泌作用的概念
肿瘤细胞分泌VEGF的主要作用方式有两种，即自分泌和旁分泌。以往的研究已广泛证实，恶性肿瘤细胞分泌产生的VEGF可作用于相邻基质血管内皮细胞VEGF受体，促进血管内皮细胞分裂?增殖，诱导肿瘤血管新生，增加血管通透性，促进肿瘤生长转移等，此称之为VEGF的旁分泌作用。近年来，有研究表明某些恶性肿瘤细胞可选择性地表达功能性的血管内皮细胞生长因子受体，肿瘤细胞分泌的VEGF通过作用于上述表面受体使之发生磷酸化，进而激发胞内蛋白质发生一系列磷酸化反应形成所谓的肿瘤细胞VECF自分泌环，从而促使这些恶性肿瘤细胞的活化?增殖和浸润[1-6]，此称之为VEGF的自分泌作用。
2.恶性肿瘤细胞VEGF自分泌与其增殖?凋亡和转移行为的关系
近年来相关研究通过促进和抑制多种恶性肿瘤细胞中VEGF表达，从两种相反的方向探讨VEGF的自分泌信号的存在和对恶性肿瘤生物学行为的调节作用。一方面，研究发现VEGF可刺激神经纤维瘤细胞中survivin表达上调，促进神经纤维瘤细胞生长[7];VEGF还可刺激VEGFR-2阳性的膀胱癌细胞，增强膀胱癌细胞的侵袭能力[8]。并且，研究也发现乳腺癌细胞系存在VEGF的自分泌信号，癌细胞产生的VEGF可通过自分泌方式作用于癌细胞VEGF/VEGFR自分泌环，并在癌细胞逃避凋亡和维持侵袭?转移能力中起作用，促进癌细胞自身生长和维持细胞系侵袭表型，且这一作用可能独立于其促血管生成的旁分泌作用[2-3]。这些均提示癌细胞存在VEGF的自分泌信号，且通过VEGF/VEGFR自分泌环调节恶性肿瘤细胞增殖?凋亡和转移。另一方面，通过神经抗体阻断VEGFR阳性甲状腺癌细胞中VEGF的自分泌信号，可以明显增加肿瘤细胞的凋亡，提示甲状腺癌中VEGF自分泌作用在肿瘤生存中起关键性的作用[1];同样通过VEGFRNA小干扰(siRNA)或反义cDNA转染乳腺癌细胞，可减少癌细胞VEGF和VEGFR-1的表达，阻断VEGFR阳性细胞中VEGF/VEGFR自分泌环，诱导癌细胞凋亡[4];VEGFRNA小干扰(siRNA)在体外转染结肠癌细胞可阻断癌细胞94%的VEGF表达，同时使76%的癌细胞增殖也被阻断[5];同样在体外，VEGFR抑制剂pazopanib可通过抑制多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)VEGF的自分泌信号途径，抑制肿瘤细胞的生长，生存?迁移和VEGF诱导地黏附分子上调。且在实验动物体内，pazopanib也可抑制肿瘤细胞增殖，增加细胞凋亡，同时减少血管生成和延长动物生存时间[6]。这些研究结果也从相反的方向证实了VEGF自分泌作用的存在及与恶性肿瘤细胞增殖?凋亡和转移行为的密切关系。但有少数学者在相关研究中发现，VEGF自分泌环对肿瘤细胞生物学行为的影响在活体内?外存在着明显差异，如Hao等[9]在体外将反义VEGF转染肝癌SMMC-细胞，未影响SMMC-细胞的增殖和凋亡;而将反义VEGF转染的SMMC-细胞注入裸鼠体内，细胞生长明显抑制，凋亡增多。Wu等[10]通过体内外实验研究重组的VEGFR-2对人上皮性卵巢癌细胞系SKOV3的影响，发现重组的VEGFR-2在体外影响细胞生长作用弱，在裸鼠体内影响细胞生长作用明显。因为VEGF自分泌作用与恶性肿瘤细胞生物学行为关系的研究刚起步，VEGF自分泌作用在不同肿瘤中的作用及其机制还不清楚，对于上述体内?外研究结果的差异，还有待于进一步积累相关研究资料以探明原因。
3.恶性肿瘤细胞VEGF自分泌作用的调节
信号转导和转录活化因子3(STAT3)信号途径对肿瘤细胞VEGF自分泌作用的调节研究发现缺氧诱导的STAT3活化可激活VEGF起动子，诱导人肾癌细胞HIF-1依赖性VEGF转录水平的升高;破坏STAT3信号途径，可抑制肿瘤细胞VEGF自分泌作用，阻止肿瘤细胞的生长，增加肿瘤细胞的凋亡[11]。在乳腺癌细胞系中STAT3磷酸化水平与VEGF?survivin?c-myc等表达存在密切关系，STAT3信号途径是VEGF?survivin?c-myc等表达的重要调节因素[12]。用STAT3反义寡核苷酸阻断STAT3信号途径可下调Bcl-2?Bcl-xL?Mcl-1?survivin?VEGF?Cyclin-D1和c-myc表达，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖[13]。提示恶性肿瘤VEGF自分泌作用是STAT3信号途径的重要组成部分，当STAT3信号途径的活性改变时，可通过改变肿瘤细胞VEGF自分泌作用调节肿瘤细胞的生长和转移。
VEGF自分泌作用对恶性肿瘤生物学行为的调节是通过多种信号途径共同参与下，通过与多种癌基因和抑癌基因相互作用完成的[14-19]。
4.抑制VEGF自分泌作用
已往的研究广泛证实通过抑制VEGF及其受体表达，可以抑制血管生成，从而达到治疗肿瘤的目的。然而，最近有关研究发现，通过抑制肿瘤细胞自分泌VEGF及其受体，也能起到抗肿瘤作用，其代表另一个有用的治疗靶点。经研究证实，多种形式的抗VEGF及其受体抑制剂可通过阻断肿瘤细胞VEGF自分泌作用达到治疗肿瘤的目的。VEGF神经抗体可阻断甲状腺癌VEGFR阳性细胞中VEGF及VEGFR-1的表达，明显增加肿瘤细胞的凋亡[1]。VEGF反义寡核苷酸能增强膀胱癌细胞系对顺铂等传统化疗药物的敏感性[20]，抑制白血病细胞增殖，增加细胞对凋亡刺激的敏感性[21]。VEGFRNA小干扰(siRNA)在体外转染结肠癌细胞系，可阻断76%的细胞增殖[5]。VEGF受体阻断剂ZD可通过抑制VEGF受体而发挥抑制肝癌细胞生长?凋亡?黏附?迁移和侵袭的功能，有望用于癌症治疗[22]。因此，针对肿瘤细胞VEGF自分泌作用的治疗可能是今后恶性肿瘤治疗研究的新方向。
5.小结:VEGF自分泌作用与肿瘤细胞生物学行为相关性研究进展
总之，VEGF不仅通过旁分泌调节肿瘤血管生成在肿瘤发生?发展中起作用，而且还可以通过自分泌途径在肿瘤细胞增殖?凋亡和转移中起作用，共同促进肿瘤的发生?发展。研究VEGF自分泌途径及其调节，能更好地阐明肿瘤发生?发展的机制，有助于寻找更好的肿瘤治疗方法。目前有关VEGF自分泌途径及其调节机制以及在肿瘤治疗中的作用尚不完全清楚，有待开展大量的临床和基础研究来进一步明确。
参考文献:VEGF自分泌作用与肿瘤细胞生物学行为相关性研究进展1.VieiraJM，SantosSC，EspadinhaC，etal.EurJEndocrinol，，(5):-.
2.WeigandM，HantelP，KreienbergR，etal.Angiogenesis，，8(3):-.
3.MercurioAM，Lips怎样治好白癜风治疗白癜风最好的偏方方法
