肿瘤治疗盘点肿瘤治疗靶标新进展

导语

癌症目前已经是仅次于心脑血管疾病的人类第二大死因，为人们健康福利和社会经济发展带来了严重的负担，克服癌症是近数十年来人们努力追求的目标之一。癌症治疗靶点则是治疗癌症的基础，也是癌症精准治疗的基石。在此小编为大家盘点了近期关于癌症治疗靶点的研究进展。接下来就让我们一起看看科学家们又发现了什么新的癌症治疗靶标呢？

关键词：肿瘤治疗；靶向治疗；研究进展

鉴定出早期肺癌的免疫治疗靶标

DOI:10./j.cell..04.

免疫疗法已在晚期肺癌患者中取得显著的疗效。如今，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院（IcahnSchoolofMedicineatMountSinai）等研究机构的研究人员发现免疫疗法在治疗新确诊的肺癌患者中也有巨大的希望，在这种致命性的疾病有机会站稳脚跟之前阻止它，从而提供一种潜在的治愈方法。相关研究结果于近日发表在Cell期刊上，论文标题为“InnateImmuneLandscapeinEarlyLungAdenocarcinomabyPairedSingle-CellAnalyses”。

西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所（TischCancerInstitute）的研究人员发现在允许免疫疗法让一些晚期肺癌患者病情好转的免疫细胞当中，一些相同的免疫细胞在这种疾病刚站稳脚跟时也是存在的。论文通信作者、蒂施癌症研究所肿瘤科学教授、主任医师（血液学与内科肿瘤学）MiriamMerad博士说，在此之前，人们对早期肺癌中的免疫反应知之甚少。

当肺癌患者接受外科手术移除癌变病灶时，Merad博士及其团队获得这些患者的肺瘤样品、周围的健康肺组织样品以及血液样品，并且立即在细胞水平上分析这些样品，从而绘制存在的免疫系统组分图谱。Merad团队设计出一种条形码方法：给每个样品中的细胞附着一种不同的金属同位素，从而允许将这些样品汇集在一起以便对来自这三种组织类型的细胞同时进行分析。他们将这种条形码方法与多尺度免疫分析（multiscaleimmuneprofiling）结合在一起，从而绘制出完整的免疫细胞图谱，以便寻找肿瘤驱动的变化。这些变化将容易受到靶向免疫疗法的影响。

对这些样品的分析结果表明I期肺癌病灶已存在免疫系统组分，这些组分可能破坏抗肿瘤T细胞抵抗癌症的能力。这些单细胞分析结果史无前例地详细揭示出肿瘤驱动的免疫变化，从而提供一种强大的工具在未来开发新的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，特别是那些靶向让癌症免受免疫系统伤害的PD-1和PD-L1蛋白的免疫检查点抑制剂；经证实这些免疫检查点抑制剂在治疗晚期癌症中已表现出巨大的希望。

Merad博士说，“免疫疗法主要用于治疗晚期或转移性肺癌，但是它在治疗早期肿瘤中的益处仍是未知的。早期肺癌的标准治疗通常是利用外科手术切除病灶，有时还伴随着化疗和放疗。我们的研究揭示出早期肺部病灶大量地浸润着很多不同的免疫细胞，这提示着免疫疗法也可能用于治疗极其早期的病灶，并且潜在地开发出一种治愈方法，从而在癌症真正地在肺部站稳脚跟之前阻止它。”

可视化观察黑色素瘤早期转移，鉴定出一种新的治疗靶标

DOI:10./nature

皮肤黑色素瘤（cutaneousmelanoma）是一种最为致命性的皮肤癌。对它的早期检测是特别重要的。当具有仅仅1毫米的厚度时，这种肿瘤可能开始扩散，并且发送它的细胞在其他的器官中定植。当这种情形发生时，预后通常是较差的。治疗（特别是免疫疗法）已取得相当大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解决的重要问题之一是黑色素瘤如何获得这种内在的转移潜力。如今，在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（SpanishNationalCancerResearchCentre,CNIO）等研究机构的研究人员利用他们开发出的一种新的成像技术，首次能够在小鼠体内追踪黑色素瘤进展的早期阶段，从而能够详细地研究这个过程，并且鉴定出一种潜在新的药物靶标。相关研究结果发表在Nature期刊上，论文标题为“Whole-bodyimagingoflymphovascularnichesidentifiespre-metastaticrolesofmidkine”。论文通信作者为CNIO研究员MarisolSoengas。

这篇论文的新颖之处之一是开发MetAlert黑色素瘤模型。这些研究人员开发出不用外科手术或者其他的干预措施就能够揭示出黑色素瘤如何在全身发挥作用（即便在转移发生之前）的小鼠模型。这种成像策略建立在CNIO研究员SagrarioOrtega团队利用基因修饰获得当淋巴管遭受致病性激活时会发光（生物发光）的小鼠之上。Ortega说，“这些生物发光小鼠适合用于研究黑色素瘤，这是因为淋巴管形成是这种癌症扩散的初始步骤之一。”

利用MetAlert黑色素瘤模型，这些研究人员检测到黑色素瘤为了产生它们自己的扩散途径很早就激活的机制，这种扩散部分上是通过淋巴管进行的。一段时间以来，有人已猜测在扩散之前，黑色素瘤在它们即将定植的器官中做好准备。据认为，这个过程涉及首先激活这种肿瘤中的淋巴管随后在附近的淋巴结中激活前哨淋巴结，以便到达更远的器官。然而，移除前哨淋巴结并不会阻止肿瘤细胞转移到其他的器官，这表明在这种模型中，某种东西缺乏了。

再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，这些研究人员证实MIDKINE在黑色素瘤转移中发挥着一种不可或缺的作用，它的激活确定着这种肿瘤在全身扩散的能力。此外，他们描述了一套介导这个过程的完整信号。为了这个目的，他们构建出在皮肤上整合着人肿瘤样品的MetAlert化身小鼠模型。他们也构建出再现人黑色素瘤特征性突变的MetAlert小鼠突变体模型。

在小鼠模型中开展这些实验之后，这些研究人员想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中发挥着多大的重要性。通过与皮肤病学专家和病理学专家合作，他们在良性病变（痣）和不同发育阶段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表达。这一实验证实淋巴结中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的预后；这一发现将导致人们利用MIDKINE作为一种潜在的侵袭性生物标志物。再者，他们在动物模型中发现当MIDKINE受到抑制时，黑色素瘤转移也遭受阻断。

揭示出新的脑癌药物靶标

doi:10./nature

在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学医学院和克利夫兰诊所等研究机构的研究人员设计出一种方法来筛选脑瘤细胞和鉴定被其他方法遗漏的潜在药物靶标。他们成功地利用他们的技术发现胶质母细胞瘤（glioblastoma）的一个癌基因（即基因JMJD6），当它遭受阻断时，会延长小鼠存活率。相关研究结果发表在Nature期刊上，论文标题为“Transcriptionelongationfactorsrepresentinvivocancerdependenciesinglioblastoma”。论文通信作者为克利夫兰诊所勒纳研究所研究员JeremyRich博士和凯斯西储大学医学院遗传学与基因组科学副教授PaulTesar博士。

这些研究人员将源自病人的胶质母细胞瘤细胞移植到小鼠体内，随后测量了生长中的脑瘤内的基因活性。他们将这种基因活性与在体外实验室培养皿内生长的癌细胞中的基因活性进行比较。他们发现55个基因是这些癌细胞在运转的大脑内生长所必需的，但是不是在实验室培养皿中生长所必需的。

这种高通量筛选技术揭示出胶质母细胞瘤的新弱点，药物开发者能够开发药物靶向这些弱点。在鉴定出的55个基因当中，12个基因都与单个过程---癌细胞如何对应激作出反应---相关联。这些研究人员在移植的肿瘤中阻断其中的一个应激基因，结果这些小鼠存活得更长。但是在实验室培养皿中，阻断这个基因并不会改变胶质母细胞瘤细胞生长或存活。

Miller说，“我们的研究发现在自然环境中，肿瘤细胞对抑制它们的应激反应机制更加敏感。当前的化疗药物都靶向正在增殖或分裂的细胞。我们的发现提示着相比于靶向细胞增殖，靶向这种应激反应可能更善于延缓肿瘤生长。这为药物开发开辟一种新的途径。”

利用体内CRISPR-Cas9筛选技术发现新的药物靶标来增强癌症免疫疗法

DOI:10./nature

在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研医院癌症与血液疾病中心等研究机构的研究人员开发出一种新的筛查方法，即利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术在小鼠体内测试上千个肿瘤基因的功能。他们利用这种方法揭示出新的药物靶标，从而可能潜在地改进PD-1检查点抑制剂（一类新的有前景的癌症免疫疗法）的疗效。相关研究结果发表在Nature期刊上，论文标题为“InvivoCRISPRscreeningidentifiesPtpn2asacancerimmunotherapytarget”。论文通信作者为小儿科肿瘤学家W.NickHaining博士。

这些研究人员报道剔除肿瘤细胞中的Ptpn2基因会使得它们对PD-1检查点抑制剂更加敏感。这些抑制剂释放免疫细胞上的“车闸”，使得它们能够发现和摧毁和癌细胞。

为了广撒网，论文第一作者、Haining实验室研究生RobertManguso设计出一种基因筛选系统来鉴定癌细胞用来躲避免疫攻击的基因。他利用CRISPR-Cas9系统性地敲除黑色素瘤（一种皮肤癌）细胞表达的个基因。CRISPR-Cas9像一把分子剪刀那样发挥作用，在遗传密码的特定位点准确地切割DNA。Manguso随后能够鉴定出哪些基因当被剔除时会使得这些癌细胞对PD-1阻断更加敏感。

Manguso先是对黑色素瘤细胞进行基因改造，使得它们所有都含有Cas9，即作为CRISPR编辑系统一部分的“切割”酶。随后，通过使用一种病毒运送工具，他利用不同的“单向导RNA（sgRNA）”对每个癌细胞进行编程。通过与Cas9酶一起使用，这些sgRNA能够清除个不同的基因。

通过注射这些肿瘤细胞到小鼠体内和利用PD-1检查点抑制剂治疗这些小鼠，Manguso随后能够统计哪些接受编程的肿瘤细胞存活下来。那些死掉的肿瘤细胞因发生基因缺失而对PD-1阻断敏感。利用这种方法，Manguso和Haining首次证实了已知的两种免疫逃避基因（PD-L1和CD47）的作用，靶向它们的抑制剂药物已用于临床试验中。他们随后发现许多新的免疫逃避基因，如果通过治疗手段加以抑制，就能够改进PD-1癌症免疫疗法。特别令人







































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