抗血管生成药物治疗儿童颅内AVMs的个案

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该病例报道提示，对于进展性、病灶位置深在的颅内动静脉畸形(AVMs)患儿，在无法用现有措施进行治疗的情况下，靶向于AVMs相关信号通路的药物治疗也许是一种新的有效的治疗策略。————摘自文章章节

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研究背景

颅内动静脉畸形(AVMs)是出现于颅内的一团发育异常的病理性脑血管，畸形血管中的动脉血不经过毛细血管床直接向静脉引流，从而形成动静脉之间的短路并导致静脉内压力增高。AVMs在儿童的发病率要高于成人，约占儿童颅内出血患者的30%–50%，并通常会导致严重的神经功能障碍。治疗儿童颅内AVMs的传统方法包括开颅手术切除、血管内介入栓塞、放射治疗和综合性治疗。对于这些治疗方法均不适合的颅内AVMs患儿，目前尚无其他新的有效治疗选择。近年来，研究者们逐渐揭示了与AVMs病理机制相关的信号通路，同时也探索了AVMs的靶向药物治疗，并取得了进展。颅内AVMs是出生时即存在，随后逐渐进展并出现临床症状的先天性疾病。有关颅内AVMs与血管再生的研究进一步拓展了对AVMs病理机制的认识，也开启了药物靶向治疗的可能性。颅内AVMs形成过程既包含了生理性血管生成调控的失常，也包含了病理性血管生成的启动和发展。与AVMs形成密切相关的信号通路是VEGF-VEGFR-KRAS-RAF-MEK-ERK-Notch通路(图1)。研究发现KRAS突变细胞具有血管内皮细胞的表型，但缺乏正常的血管内皮钙粘素连接；抑制KRAS下游分子MEK的活化可以使血管内皮钙粘素连接重建。MEK抑制剂如司美替尼已经被用于治疗颅外AVMs，但目前只被FDA批准用于成年患者的临床实验中。KRAS活化后还可以通过PI3K-PLCγ-AKT-mTOR信号通路发挥作用。这条通路在促进血管再生和诱发畸形血管生成的过程中同样发挥着重要作用。mTOR抑制剂雷帕霉素已经被报道用于治疗卡波西样血管内皮瘤和静脉畸形的儿童患者，并取得了良好治疗效果。这些研究提示，利用药物靶向作用于与AVMs形成相关的信号通路也许是一种新的治疗策略。本文通过病例报道分析了一例颅内AVMs患儿在传统治疗方法均不适合的情况下，接受靶向于mTOR分子的抗血管生成药物雷帕霉素治疗并取得良好疗效的过程。图1.与AVMs相关的信号通路示意图。VEGFA与VEGFR结合后激活了动脉内皮细胞内KRAS-RAF-MEK-ERK信号通路，进而活化转录因子(TFs)并促进了血管再生和动静脉分化；司美替尼是一种MEK1/2抑制剂，可以阻断AVMs形成过程中该信号通路的异常活化。KRAS同样可以活化PI3K-PLCγ-AKT-mTOR信号通路，并促进畸形血管形成过程中的细胞生长和血管再生；雷帕霉素可以靶向作用于mTOR分子并抑制该通路的活化。

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研究方法

患者为6岁女性儿童，既往有哮喘病史，查体可见右侧眉毛中间部分脱落和头顶部脱发。MRI/MRA/MRV检查显示右侧中脑有一小的海绵状血管瘤，右侧顶部有与“脑颅皮肤脂肪过多症(ECCL)”表现相一致的潜在性颅骨缺损(图2)。在随后数年对患儿的随访中未发现其他颅内改变，但右侧顶部的颅骨缺损面积逐渐缩小，且右侧头顶部脱落的头发也逐渐生长。患儿有一段时间的随访丢失，至到4年后因右眼视野丧失再次前来就诊。患儿已经10岁，发育正常，运动、语言和认知功能均正常。体格检查发现右侧眉毛中间部分脱落、右侧前额部静脉扩张和右侧头部广泛性脱发(图3)，与“脑颅皮肤脂肪过多症(ECCL)”的表现相一致。患儿还有间断性鼻衄和面部毛细血管扩张症病史。MRI/MRA检查显示右侧丘脑有一伴有深部静脉引流的AVM(图4)。由于该患儿颅内AVM的位置较深，不考虑行开颅手术切除；血管内介入栓塞不能将其完全治愈，且可能因不完全栓塞后引流通路的改变而增加颅内出血的风险；AVM的病灶较大也不适合进行放射性治疗。也曾考虑进行分次介入栓塞和放射治疗相结合的综合性治疗，但最终经过权衡利弊并与患儿家属商议后决定先保守治疗和进行6个月的MRI/MRA检查随访。10个月后，患儿开始出现逐渐加重的头痛、间歇性左侧面部下垂和上肢麻木无力等症状，已数次到急诊科就诊并诊断为短暂性脑缺血发作(TIA)或盗血综合征。患儿的症状已经严重影响了日常生活和学习。MRI/MRA检查显示AVM病灶进一步增大。再次评估患儿病情、各种治疗的风险和获益后，不考虑行开颅手术切除、血管内介入栓塞和放射性治疗。结合患儿病史，分析颅内AVM的畸形血管仍处于逐渐生长状态，可以考虑利用抗血管生成药物阻止病情进展。经过反复考虑并与患儿家属商议后，最终决定进行风险相对较低的抗血管生成药物治疗。随后，患儿接受了为期1年的口服雷帕霉素治疗。雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，可以抑制细胞增殖和血管再生，已经被成功用于治疗某些血管性疾病如卡波西样血管内皮瘤、静脉畸形和淋巴管畸形等。雷帕霉素用法为0.8mg/m2口服2/日。由于雷帕霉素具有免疫抑制作用，所以同时要利用甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异恶唑预防卡氏肺孢菌性肺炎。治疗期间，每月均对患儿进行随访，并通过检查检验评估治疗效果和并发症。图2.患儿6岁头颅MRI图像。T2加权MR图像显示右侧中脑背侧有一8mm×5mm的海绵状血管畸形(箭头)(A)，对侧大脑半球未见其他血管异常增殖性病变(B)。图3.体格检查表现。右侧眉毛中间部分脱落、右侧前额部静脉异常扩张(A)，右侧头顶部大面积脱发(B)。图4.患儿10岁头颅MRI图像。T2加权MR图像显示颅内血管流空病灶(箭头)位于右侧中脑(A)，右侧丘脑(B、C)和右侧大脑半球(D)，提示增殖性脑血管病变或AVM。

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研究结果

开始雷帕霉素治疗6个月后，患儿出现TIA的频率下降了50%左右，生活质量明显提高，面部静脉扩张也明显缓解。头颅CTA和MRI检查提示颅内AVM处于稳定状态，病灶体积未见增大(图5)。图5.雷帕霉素治疗6个月后头颅MRA图像。T1加权MR图像显示颅内血管流空病灶(箭头)位于右侧中脑(A、B)，右侧丘脑(C)和右侧大脑半球(D)。与治疗之前的MRI检查结果相比较，颅内AVM处于稳定状态，病灶体积未见增大。

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研究结论

本文报道了一例颅内AVMs患儿在传统治疗方法均不适合的情况下，接受靶向于mTOR分子的抗血管生成药物雷帕霉素治疗并取得良好疗效的过程。该病例报道提示，对于进展性、病灶位置深在的颅内AVMs患儿，在无法用现有措施进行治疗的情况下，靶向于AVMs相关信号通路的药物治疗也许是一种新的有效的治疗策略。

组稿

张颖影副教授

医院

编译

杨永祥博士

医院

审校

方亦斌副教授

医院

终审

许奕教授

医院

颅内动静脉畸形伽玛刀治疗失败后的补救性治疗AVM介入栓塞手术风险的预测分级比较脑AVM立体定向放射外科手术治疗前后的出血风险

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