CD8T细胞在肿瘤微环境中的命运

研究背景

CD8+T细胞的抗肿瘤功能高度依赖于两个关键因素：一是通过CD8+T细胞的分化；二是通过CD8+T细胞向肿瘤微环境(TME)的运输或转运，使CD8+T细胞浸润到肿瘤部位。研究人员已经将TME中细胞毒性CD8+T细胞水平的升高与乳腺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和宫颈癌的积极抗肿瘤作用联系在一起。因此，在各种癌症类型中，TME中升高的细胞毒性CD8+T细胞与良好的预后呈正相关。

TME，尤其是实体瘤的TME，由于趋化因子分泌、异常肿瘤血管生成和抑制检查点通路的激活等一系列影响，阻碍CD8+T细胞的运输和功能。肿瘤浸润后，幼稚的CD8+T细胞分化为效应性CD8+T细胞，并进一步分化和激活为细胞毒性和记忆性CD8+T细胞，以便在肿瘤部位发挥其靶向功能。细胞毒性CD8+T细胞典型地分泌细胞毒性细胞因子，并在最初与外源药物接触时执行肿瘤溶解功能。最初与抗原接触后，记忆性CD8+T细胞会留在不同的区域，以执行它们的特殊功能。CD8+T细胞的分化依赖于抗原肽-主要组织相容性复合体(MHC)的形成。此外，分化还受到抗原提呈细胞(APC)产生的细胞因子和共刺激信号；细胞外细胞因子的分泌；代谢、表观遗传和转录因子的影响。本文就CD8+T细胞在TME中的迁移、分化和功能作一综述，以进一步了解最终影响CD8+T细胞在TME中决定性因素。

肿瘤微环境

天然免疫系统和获得性免疫系统的细胞很好地代表了TME，这些细胞有助于肿瘤的发展和免疫逃避。TME是肿瘤发生和个体对肿瘤发生反应之间相互作用的结果。TME是由肿瘤细胞、免疫细胞和癌症相关间质细胞之间的相互作用形成的，然而，可能还有其他尚未确定的因素。此外，TME由非细胞成分组成，如细胞因子、趋化因子和其他由细胞外基质释放或产生的因子。

在肿瘤细胞和免疫细胞存在的情况下，TME表现出免疫抑制的特征，分泌细胞因子，如转化生长因子β(TGF-β)、叉头盒O3(FOXO3)、环氧合酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、血清衍生因子-1(SDF-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)等。TME可以激活免疫抑制细胞，以各种方式促进免疫逃避。在这篇综述中，讨论了TME的下列细胞：肿瘤相关的成纤维细胞、肿瘤相关的巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞、调节性T细胞、效应性T细胞和肿瘤细胞。

癌症相关成纤维细胞(CAF)改变间质结构，为肿瘤细胞的生长创造有利的环境。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是指肿瘤部位的巨噬细胞。巨噬细胞能够分化为各种表型。M1极化的巨噬细胞通常由干扰素-γ联合脂多糖或肿瘤坏死因子激活。M2极化的巨噬细胞被白介素IL-4、IL-10和IL-13交替激活。M1极化的巨噬细胞特征性地分泌促炎细胞因子并促进炎症，而M2极化的巨噬细胞促进肿瘤生长和转移。TAMs在功能上与M2极化的巨噬细胞非常相似。TAMs通过分泌限制性趋化因子IL-10、前列腺素、转化生长因子-β或活性氧(ROS)来阻止T细胞的增殖和激活.将TAMs和M2极化的巨噬细胞重新编程为非促肿瘤、抑制M1极化的巨噬细胞，有望成为肿瘤免疫治疗的一种治疗策略。

髓源性抑制细胞通过产生IL-6、IL-10、转化生长因子-β和精氨酸酶-1等细胞因子来抑制自然杀伤细胞和T细胞的功能。

调节性T(Treg)细胞被认为是TME的免疫抑制细胞，可从四种不同来源获得。首先，通过淋巴或循环系统向TME迁移；其次，由于TME中的分子抑制APC而导致分化；第三，通过DC刺激导致的扩张；最后，在转化生长因子-β的存在下，效应T细胞转化为Treg细胞。Treg细胞抑制APC的特化和功能，减少APC和T细胞之间的相互作用，从而抑制效应器T细胞功能。此外，Treg细胞抑制NK细胞的活性。因此，Treg细胞能够通过降低适应性免疫系统和先天免疫系统的反应来预防抗肿瘤免疫。

肿瘤细胞表达共抑制受体，如程序性死亡配体-1(PD-L1)和CD80，它们与CD8+T细胞表达的抑制分子程序性死亡-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)相互作用。这些相互作用可能会抑制CD8+T细胞的激活和功能。肿瘤细胞表面也可表达CD39和CD73，据报道，CD39和CD73可促进细胞外三磷酸腺苷(ATP)或二磷酸腺苷(ADP)代谢为一磷酸腺苷(AMP)，最后转化为腺苷。腺苷被认为是一种免疫抑制剂，抑制肿瘤部位CD8+T细胞的运输和功能。

CD8+T细胞的迁移和定位

T细胞的功能依赖于它们与肿瘤细胞和/或TME的其他细胞的相互作用。幼稚的T细胞是在骨髓中产生的。幼稚T细胞从骨髓运输到胸腺，在那里它们进一步发育，在那里它们被激活和特化，并通过循环到达目标器官，在那里它们执行特殊的功能。在胸腺中，幼稚的T细胞通过胸腺皮质和髓质，在那里它们经历了各种发育变化，比如导致它们成熟的负选择和正选择。在胸腺髓质中，这些T细胞开始表达它们的分类蛋白CD4+或CD8+。成熟的T细胞进入次级淋巴器官，如淋巴结和脾脏，在那里它们经历细胞分裂和增殖。淋巴结是外来抗原被抗原前体细胞(主要是树突状细胞)识别和吸收并呈现给T细胞上适当的T细胞受体(TCR)的部位，向TCR发出信号并导致T细胞激活。成熟的活化T细胞离开淋巴结到达胸腔导管、循环系统，最后到达靶组织，在那里它们可能被定位以执行效应功能。

记忆前体T细胞的发育、分化和定位与效应T细胞有很大不同。淋巴结内有中央记忆T(TCM)细胞，当二次与抗原相遇时，这些细胞会被重新激活。效应记忆T(TEM)细胞在组织中循环，并具有细胞毒特性。常驻记忆T(TRM)细胞持续存在于感染或肿瘤部位，不会在循环系统中再循环。

效应性趋化因子、溶解颗粒和循环系统中发生的其他动态变化的分泌促进了TC的激活。在趋化因子和趋化因子受体的相互作用以及选择素和整合素等粘附分子的引导下，T细胞和内皮细胞(ECs)之间发生动态联系。循环系统中的T细胞首先需要与内皮细胞结合，沿着内皮细胞向肿瘤部位移动，紧贴内皮壁，最后桥接血管内皮壁，才能进入感染或肿瘤部位。T细胞的运输受到几个因素的影响：T细胞上趋化因子受体与TME中分泌的趋化因子的匹配；异常的血管和内皮无能；TME细胞的肿瘤免疫抑制机制以及TME的检查点通路(图1)。

图1CD8+T细胞迁移和定位的影响因素

CD8+T细胞分化与功能

CD8+T细胞的激活是T细胞启动后的一个3步过程。它包括TCR与抗原肽-MHC复合物之间的相互作用；DC传递共刺激或共抑制信号；最后，细胞外细胞因子的刺激(图2)。一旦CD8+T细胞被成功激活，它们就会分化为所谓的早期效应CD8+T细胞状态。随后CD8+T细胞分化为记忆前体和终末效应CD8+T细胞(图3)。

图2促进CD8+T细胞分化的因素

图3影响T细胞活化的因素

结论

TME中CD8+T细胞的抗肿瘤功能依赖于抗原提呈、成功的T细胞启动、转运、分化和功能。幼稚CD8+T细胞从骨髓和次级淋巴器官迁移，从幼稚CD8+T细胞分化为效应性CD8+T细胞，并进一步分化为记忆细胞和细胞毒细胞。细胞毒性CD8+T细胞进入肿瘤部位执行其功能，记忆CD8+T细胞既可以作为TRM细胞进入肿瘤部位，也可以作为TCM细胞在血液中循环发挥其各种功能。理论上，一旦细胞毒性CD8+T细胞进入肿瘤部位，它们应该能够摧毁肿瘤细胞，然而，TME的细胞和因子提供了一个免疫抑制环境，阻止了CD8+T细胞的功能。各种形式的肿瘤免疫治疗已被证明在重建和促进CD8+T细胞抗肿瘤免疫方面是有效的，然而，由于TME的免疫抑制作用，这些治疗中的许多都是短暂的或有限的。以上调和改善效应CD8+T细胞功能以及阻断TME免疫抑制作用为重点的联合治疗在肿瘤免疫治疗中具有越来越重要的意义。此外，预防和逆转T细胞耗竭，增强CD8+T细胞的干细胞样特性，是改善CD8+T细胞在TME内增殖和存活，增强抗肿瘤功能，以及未来改进过继T细胞治疗的辅助修饰的有价值的机制。

本文于年11月22日发表于ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal第一作者：NomathamsanqaResegofetseMaimela通讯作者：YiZhang通讯单位：河南省肿瘤免疫学与生物治疗重点实验室，郑州

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