肝脏血管平滑肌脂肪瘤182例临床病理特征

来源：中华病理学杂志

作者：罗荣奎，赵婧，谭云山，宿杰·阿克苏，曾海英，纪元

目的：了解肝脏血管平滑肌脂肪瘤(HAML)患者的临床病理特征及部分临床病理参数与预后的相关性。

方法：回顾性分析例HAML的临床病理学特征，根据文献复习分为上皮样型、经典型和脂肪为主型，并通过变量分析比较各参数与肿瘤分型的相关性。对例临床病理资料完整的病例进行随访，并对病理学参数与预后关系进行分析。

结果：HAML好发于女性(男女比为1∶4)，发病年龄17～77岁(中位年龄46岁)，肿瘤最大径0.3～32.0cm，平均5.0cm；多为单发(/，92.3%)，≥2个灶者14例(14/，7.7%)，均为女性。组织学分型提示HAML以上皮样型为主(/，67.9%)。肿瘤浸润性生长方式、含铁血黄素沉积、肿瘤渗血/出血、瘤巨细胞、细胞核异型、核内包涵体和出现核仁7项形态学特征多出现在上皮样型中，这些形态学特征在各亚型中差异有统计学意义(P0.05)。共有97例(58.8%，97/)获得完整的随访资料，随访时间4至个月，平均41个月。5例术后发生复发或转移，无1例死于肿瘤。统计学分析发现肿瘤直径≥10cm、多发病灶、肿瘤侵犯汇管区、肿瘤性坏死、脉管内瘤栓、肿瘤内出现核分裂象和瘤巨细胞7项病理参数与肿瘤复发或转移存在明显相关性(P0.05)。

结论：肿瘤≥10cm、多发病灶、肿瘤侵犯汇管区、肿瘤性坏死、脉管内瘤栓、肿瘤内出现核分裂象和瘤巨细胞可能与肿瘤的复发或转移有密切关系。肿瘤浸润性生长和细胞核异型性在肿瘤复发或转移中无显著影响。

　　肝脏血管平滑肌脂肪瘤(hepaticangiomyolipoma，HAML)是一种少见的肝脏间叶性肿瘤，有比例不等的脂肪组织、梭形或上皮样的平滑肌样细胞和畸形的厚壁血管三种成分混合组成。多发生于肾脏和肾脏周围的脂肪组织，肝脏是肾脏外好发部位。虽然国内外已有文献对其不同的组织学形态和临床特征做过研究，但是目前仍缺乏公认的组织学分类标准，也缺乏临床病理特征与肿瘤生物学行为关联的标准。我们回顾性分析了例肝脏HAML的临床病理特征，并通过肿瘤组成成分的不同将其进行分组，以期找到较为合理的肿瘤分类标准和评价生物学行为的要素。

　　资料与方法 　　1．病例收集： 　　回顾性的分析医院年1月至年12月间肝切除病例，筛选出HAML病例例，其中临床病理资料完整(包括组织蜡块及HE切片)的共有例。所有病例都由两位病理医师复习HE切片和免疫组织化学切片[标志物包括HMB45、A、结蛋白和平滑肌肌动蛋白(SMA)等]证实诊断为HAML。复习住院患者电子病例和门诊复查记录，并对患者进行电话随访。收集患者性别、年龄、发病前症状、影像学检查(包括B超、CT和MRI)、手术中的情况、术后治疗情况和随访期间肿瘤复发和/或转移的情况等临床资料。参照年版WHO泌尿系统分类关于上皮样血管平滑肌脂肪瘤的定义，复习HE切片并记录肿瘤中上皮样细胞比例、瘤巨细胞、脂肪比例、核内包涵体、核分裂象、肝被膜累及情况、汇管区累及情况、畸形血管、渗血或紫癜样改变、核异型、核仁、肿瘤内炎性细胞浸润、坏死、周围肝脏炎性病变和纤维化情况、周围肝组织肝细胞脂肪变性情况、是否合并髓外造血、合并其他肿瘤情况。

　　2．HAML分类(图1，图2，图3，图4，图5，图6)：

图1～3肝脏血管平滑肌脂肪瘤(HAML)，大体图片分别为上皮样型(图1)、经典型(图2)和脂肪为主型(图3) 　　图4上皮样型HAML，肿瘤与周围肝组织界限尚清，肿瘤细胞呈上皮样围绕厚壁血管生长，部分肿瘤胞质透亮HE中倍放大 　　图5经典型HAML，肿瘤细胞呈上皮样至梭形，围绕血管生长，并可见较多脂肪组织HE中倍放大 　　图6脂肪为主型HAML，肿瘤几乎由脂肪细胞组成，散在少量上皮样或梭形细胞，类似脂肪瘤HE中倍放大 　　图7上皮样HAML中肿瘤呈浸润性生长HE低倍放大 　　图8上皮样型HAML中可见肿瘤性坏死HE低倍放大 　　图9HAML中髓外造血巨核系细胞CD61阳性EnVision法中倍放大 　　

根据Tsui等[1]年发表关于HAML组织分型的建议，我们将病例分为3个亚型：上皮样型：上皮样细胞占肿瘤主要部分，仅见少量脂肪组织；经典型：梭形细胞为主或梭形细胞、厚壁血管及脂肪三种比例相当的病例，梭形细胞为主，局灶见少量上皮样细胞成分也属于此型；脂肪为主型：为经典型的一个变异亚型，肿瘤大部分由脂肪组织组成，似脂肪瘤。

　　3．统计学处理： 　　运用SPSS17.0统计软件进行处理，临床病理学参数与肿瘤分类之间的相关性用交叉表和卡方检验方法，并用Spearman非参数相关系数检验；临床病理学参数对预后影响差异的分析采用Kaplan－Meier生存曲线及Log－rank检验，多因素分析采用COX回归检验；P0.05示差异有统计学意义，P值介于0.05～1.00认为存在趋势。

　　结果 　　1．基本临床病理特征：

　　一共收集例HAML，其中17例仅收集到临床资料，余例临床病理资料均完整。例HAML患者发病年龄17～77岁，平均发病年龄46岁，女性多于男性(男女比为1∶4)，肿瘤最大径0.3～32.0cm，平均5.0cm；多为单发(/)，≥2个灶者14例(14/)，均为女性。53例肿瘤位于左叶，例肿瘤位于右叶，4例肿瘤位于尾状叶，6例同时累及左、右叶，1例同时累及左、右叶及尾状叶。所有病例均无特异性的临床表现，其中50例因肿瘤过大(多5cm)或多发肿瘤出现腹胀、腹痛等症状。所有病例中，13例合并海绵状血管瘤，3例合并局灶结节性增生(FNH)，2例合并肝细胞肝癌，2例合并胆管细胞癌，另外3例显微镜下汇管区可见陈旧性血吸虫卵。临床病理资料完整的例形态分类：上皮样型例(67.9%)、经典型24(14.5%)、脂肪为主型29例(17.6%)。

　　2．肿瘤类型与临床病理学参数相关性分析： 　　对例患者性别、发病年龄(≥46岁)、肿瘤大小、周围肝细胞脂肪变性、肿瘤生长方式(膨胀/浸润，图7)、是否累及肝被膜、是否多发、有无汇管区侵犯、肿瘤性坏死(图8)、肿瘤渗血/出血、含铁血黄素沉积、脉管瘤栓、畸形血管、髓外造血(图9)、细胞核异型性、核仁、核内包涵体、核分裂象和瘤巨细胞19项临床病理学参数进行整理分析。统计学分析显示肿瘤浸润性生长方式、含铁血黄素沉积、肿瘤渗血/出血、瘤巨细胞、细胞核异型、核内包涵体和出现核仁7项形态学特征多出现在上皮样型中(P0.05)，患者性别、发病年龄(≥46岁)、肿瘤大小、周围肝细胞脂肪变性、是否累及肝被膜、是否多发、有无汇管区侵犯、畸形血管、髓外造血9个临床病理参数在三个亚型中的分布差异无统计学意义，肿瘤性坏死、脉管瘤栓和核分裂象3项临床病理参数只出现在上皮样型中，但差异无统计学意义。

　　3．病理学参数与临床预后的关系分析： 　　97例获得完整的随访资料，随访率58.8%(97/)，随访时间4～个月，平均41个月。共5例发生复发或转移(表1)，其中2例发生转移，3例肿瘤复发。发生转移的患者中1例为36岁女性，首次HAML术后第20个月发生耻骨转移，瘤体切除，第48个月发生肺转移和左前臂转移，行左前臂肿块切除，第60个月发生左上臂、左臀部及左下肢转移，再次行转移瘤体切除，术后第70个月开始用依维莫司治疗，肺转移灶缩小，患者至今存活；另1例为27岁女性，首次HAML术后6个月发生肺多发转移，之后行伽玛刀治疗，病灶无明显缩小，术后10个月肝脏再次发现占位性病变，考虑肿瘤复发，患者至今存活。3例肿瘤复发，均为女性，分别在首次HAML术后第6、7和20个月肝脏肿瘤复发，随访至今均存活。对97例获得完整的随访资料的患者生存分析发现，肿瘤直径≥10cm、肿瘤性坏死、核分裂象1/50HPF、脉管内瘤栓、瘤巨细胞、汇管区侵犯和肿瘤多发与患者复发和转移均有显著相关性(P0.05)。

讨论 　　血管平滑肌脂肪瘤(AML)是属于PEComa家族的一种间叶性肿瘤，主要发生于肾脏。早在年，Grawitz首先描述了肾的AML，并在年发现了遗传性疾病——结节性硬化症(tuberoussclerosis 　　肝脏是AML仅次于肾脏的好发部位，与肾脏AML不同，HAML大多数病例与结节性硬化无关。已报道HAML多为散发病例，肿瘤直径0.5～36.0cm，部分HAML发现时较大，有自发破裂的危险。与肾脏AML不一样的是，HAML有其独特的组织学类型分布，上皮样型较常见[1]，在本组例中，上皮样型占大部分(/，67.9%)，而经典型和脂肪为主型的比例分别为(24/，14.5%)和(29/，17.6%)。上皮样细胞形态变化多样[6]，可呈多边形、梭形、嗜酸细胞样或者多核细胞。呈多边形时，类似肝细胞或蜘蛛网样，细胞质透亮，胞质内含有嗜伊红颗粒，将核推向一侧，特征性的表现为蜘蛛网状；有时上皮样细胞核圆形或椭圆形，通常靠近血管的细胞上皮样明显，而远离血管的细胞常呈梭形；有时肿瘤细胞胞质充满嗜伊红颗粒，可见小核仁及核内包涵体。

　　至今HAML的良恶性没有明确的区分标准，仍是讨论热点。在不同器官，PEComa的良恶性诊断标准也不尽相同。年WHO《软组织与骨肿瘤分册》中提到PEComa出现浸润性生长、细胞显著丰富、核增大并富于染色质、核分裂象多、异常核分裂及凝固性坏死中任何2项则视为恶性。

　　恶性PEComa是Bonetti等[7]以"腹盆腔血管周上皮样细胞肉瘤"首先报道的，其报道了4例发生在年轻女性的回肠浆膜、子宫和盆腔的肿瘤。这些肿瘤也是由成片胞质透亮或嗜酸的上皮样细胞围以纤细窦样血管构成的，极像以前的PEComa，虽然核分裂象不多，但还出现了凝固性肿瘤坏死和淋巴管浸润。与肾脏的上皮样AML相似，肿瘤细胞核有中度异型，局灶核仁明显和多形。在诊断时，2例已有淋巴结转移，1例有卵巢转移。随访中，2例发生远处转移(肝、肺和骨)，1位患者因此死亡。此后，有发生于子宫[8]、空肠[9]、前列腺[10]、颅骨[11]、盆腔、阔韧带[12]、后腹膜[13]和肢体软组织(膝盖)[14]的数十例表现恶性临床行为的PEComa被相继报道，大多数病例有坏死和较高的增殖指数。

　　由于恶性PEComa还相对少见，明确的恶性标准还未建立。Folpe等[15]总结了体腔和肢体软组织发生的PEComa的恶性标准。他们对18例患者随访了较短的时间(平均26个月)，发现2例局部复发、3例血行转移(到肝、肺和骨)、1例患者因此死亡。他们认为局部复发和/或远处转移与肿瘤直径7cm，坏死和核分裂象1/50HPF有关。在其他病例中浸润性生长和显著的细胞丰富被认为提示恶性。Folpe等[16]总结的良恶性标准是出现肿瘤直径5cm、浸润性生长、核异型性、肿瘤性坏死、核分裂象1/50HPF。他们定义的良性者无上述任何恶性指征；如出现核异型性，肿瘤较大者视为潜在恶性；如出现上述任何2项以上则为肯定恶性。Folpe等[15]报道的1例镰状韧带的透明细胞肌黑色素细胞性肿瘤没有组织学恶性证据，但发生了转移；随后，Parfitt等[17]也报道了1例HAML，病理检查未发现上述支持恶性潜能的组织学证据，但患者术后9年内肝内出现了多个转移灶。黄晓华等[18]总结了32例HAML的临床病理特征，并进行术后随访，但未能制定明确的良恶性诊断标准。徐缓等[19]报道了25例HAML，通过免疫组织化学检查和随访，发现大部分病例趋向良性。

　　肾的上皮样AML被认为是低度恶性的病变，约1/3会发生淋巴结、肝、肺和脊柱转移。而版WHO消化系统分册仍认为HAML是一种良性病变。本组病例随访4～个月，97例上皮样HAML中仅5例发生复发或转移，并且无1例死亡。Nese等[20]借鉴消化道胃肠道间质瘤的分级方法，将肾脏上皮样AML分为低度危险、中度危险和高度危险，在Nese等的分类中，与肿瘤进展相关的临床病理因素包括：多发的AML、合并结节性硬化、肿瘤直径7cm、凝固性坏死、肾外浸润或肾静脉受累以及浸润性生长方式，当肿瘤具有以上所列任意1个参数定为低度危险，含有2～3个参数为中度危险，3个以上参数为高度危险，三个危险度肿瘤进展的比例分别是15%、64%和%；但令人疑惑的是，Nese等[20]的标准中未纳入核分裂象这一参数。按照Nese等的标准，本组中发生复发或转移的5例中1例为低度危险、3例为中度危险、1例为高度危险。

　　本组例病例中5例发生复发或转移的病例均为上皮样型，生存分析发现HAML中肿瘤性坏死、核分裂象1/50HPF、瘤栓和肿瘤直径≥10cm这4项临床病理学参数与患者的复发和转移存在显著相关性，这与文献所报道相符合[16，21，22]。与此同时，我们发现肿瘤多发、汇管区侵犯和肿瘤中出现瘤巨细胞也是提示HAML预后不良的因素。5例发生转移或复发的病例分别具有2～7个上述临床病理参数，并且具有越多的不良参数，疾病进展越快，所以在HAML中，当肿瘤具有2个或更多上述临床病理学参数时，可能提示恶性潜能。

　　Nguyen等[21]认为细胞的异型性和浸润性生长在良恶性HAML中均可出现，不能作为评价其生物学行为的形态学特征。我们观察发现HAML中浸润性生长是较常见的生长方式，这种生长方式在各型中无明显差异，生存分析发现HAML中浸润性生长并不提示预后不良。上皮样型HAML中细胞核的异型性是较常见的，生存分析发现细胞的异型性并不提示预后不良。

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