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肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生发展中的作用
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目前研究认为癌症是一种非可控性炎性疾病。约20%的癌症发生直接与非可控性炎性病变相关，且几乎所有的实体癌都存在炎性细胞浸润。研究证实，肿瘤周围大量浸润的炎性细胞及其分泌的细胞因子可促进肿瘤的生长、侵袭和转移，从而参与肿瘤的发生和发展，被认为是肿瘤的第七大特征。肿瘤微环境中的免疫细胞组成复杂，在肿瘤进展的各阶段发挥不同作用。其中，以巨噬细胞在肿瘤组织中数量最多，对肿瘤的调控作用最显著，可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，诱导肿瘤细胞产生免疫耐受，被称为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）。我们主要从TAM表型转化、TAM促进肿瘤发生、发展的作用及其可能机制及microRNA对TAM的调控作用等方面进行初步阐述。
1、巨噬细胞的募集与分化：巨噬细胞来源于CD34+骨髓干细胞分化的单核吞噬细胞系统，经过血液循环，被募集进入组织并分化为成熟的巨噬细胞。多个研究证实肿瘤细胞及其微环境可募集外周血单核细胞穿过血管内皮浸润到肿瘤组织，并分化成TAM。这些募集分化因素包括：（1）肿瘤释放趋化因子，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素2和CCL2［chemokine（C-Cmotif）ligand2］趋化因子等；（2）肿瘤内坏死的细胞碎片对巨噬细胞也有吸引作用；（3）TAM本身也能分泌CCL2趋化因子；（4）巨噬细胞对乏氧环境具有亲和性等。
2、TAM表型与肿瘤发生：不同微环境使巨噬细胞成为具有不同表型和功能特征的亚群。通常分为M1型和M2型。巨噬细胞在特定的组织环境条件下，可处于M1型和M2型巨噬细胞的任一中间阶段，而巨噬细胞向M1型或M2型分化的过程被称为极化（polarization），该极化过程具有可逆性和可调节性。巨噬细胞在干扰素（IFN）-γ、脂多糖、肿瘤坏死因子（TNF）-α等刺激下可分化为M1型，即经典活化途径的巨噬细胞，该型释放炎性细胞因子（如IL-1、IL-12、IFN-γ、TNF-α等）、诱导型NO合成酶（iNOS）等引发炎性反应，具有抗原处理及递呈作用而启动机体特异性免疫杀灭病原体和肿瘤。巨噬细胞在IL-4、IL-13等诱导下分化为替代活化巨噬细胞（M2型），M2型巨噬细胞通过产生IL-10、TGF-β和前列腺素E2（prostaglandinE-2，PGE-2）等抑制T细胞和NK细胞的活化和增殖，从而抑制机体的抗肿瘤反应。在肿瘤微环境中TAM的表型尚不完全清楚。多数研究认为TAM与M2型巨噬细胞相似，但是TAM并不完全都是M2型，而主要是M2型的亚型。也有研究认为肿瘤微环境中M1型和M2型都有存在，并在肿瘤的不同阶段起到不同作用。Quiding-J惫rbrink等研究发现在胃癌发生的早期阶段，当M1型巨噬细胞被活化后，能够产生活性氧分子簇和活性氮中介物，最终导致DNA的损伤而使其发生点突变，影响诸如p53等抑癌基因的功能和表达，从而促进胃癌的发生，提示TAM并不完全是M2型巨噬细胞，其表型可能与肿瘤的分期有关。在致癌阶段，主要是M1型巨噬细胞所致的局部慢性炎症促进肿瘤的发生，而M2型巨噬细胞主要存在于已经形成的进展期肿瘤中。由于肿瘤微环境TAM多具M2表型，抗原递呈能力弱，抗肿瘤效应被抑制，具有促肿瘤生长和转移作用，因此在肿瘤微环境中如何逆转TAM表型，即将免疫抑制表型的TAM转化为M1表型的抗肿瘤细胞也逐渐成为肿瘤研究的一个重要方向。随着对TAM表型转化分子机制研究的不断深入，虽有了一定认识，但仍需进一步研究。如有报道认为Ron受体酪氨酸激酶通过STAT6依赖机制可促进Arg1的表达，使TAM倾向于M2型表达。近年研究发现，microRNA在TAM表型的调控方面具有重要作用。Cai等发现miR-能使TAM从M2型向M1型转变，发挥促炎、抗肿瘤作用。
3、TAM在肿瘤发生、发展中的作用机制：（1）TAM破坏癌细胞基因的稳定性从而启动肿瘤：破坏癌细胞基因的稳定性是炎症促进肿瘤启动的一个重要机制。在非可控性炎性微环境中，炎性细胞尤其是巨噬细胞释放大量的活性氧（ROS）和活性氮介质（RNI），诱导DNA的损伤和基因组不稳定性，增加基因突变发生的频率。经过反复作用，DNA修复功能出现异常，从而形成了具有发展为肿瘤潜力的细胞，如果损伤持续发生，将进一步扩大引起肿瘤潜力细胞的克隆，增加基因组不稳定性和细胞异型性，最终形成肿瘤细胞，从而启动肿瘤发生。但是肿瘤的发展只有基因突变是不够的，依赖于肿瘤细胞与炎性细胞之间通过NF-κB、STAT-3等信号通路的激活形成正反馈回路调节肿瘤细胞的存活、增殖、生长、血管新生、浸润、转移等过程。（2）TAM参与肿瘤性血管生成：近年大量实验室研究证实TAM数量与微血管密度（MVD）表达呈正相关。研究认为肿瘤微环境中存在的内皮细胞是肿瘤性血管生成的基础，新生血管既为肿瘤生长提供营养和氧气，也是肿瘤侵袭和转移的主要途径。在肿瘤中，TAM的聚集和血管再生与多种细胞因子分泌有关。在缺氧条件下，通过激活低氧诱导因子（hypoxiainduciBlefactor-1α，HIF-1α）途径促使肿瘤细胞释放血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF），这些细胞因子可使原有肿瘤血管的内皮细胞增殖、出芽并产生新的肿瘤血管。TAM通过激活NF-κB、STAT-3和AP-1信号通路，合成和释放趋化因子如CCL2、CCL5、CCL8、CXCL1、CXCL-8及CXCL13等参与血管生成。IL-17是辅助性T细胞TH17分泌的特征性细胞因子，研究表明IL-17在多种人类恶性肿瘤中IL-17表达升高，如胃癌、原发性肝癌、卵巢癌、骨髓瘤、喉鳞状细胞癌等。Meng等发现TAM表达的IL-17可以促进喉鳞状细胞癌的血管生成。（3）TAM参与肿瘤的转移和侵袭：近年，越来越多研究证明肿瘤细胞可以通过上皮间质转化（EMT）获得侵袭及迁移的能力。这些转化后的细胞失去上皮细胞固有的特征，如细胞之间的紧密连接，细胞的极性，而且细胞骨架发生重塑进而获得间质细胞的迁移性和可塑性等特征。肿瘤微环境中浸润的免疫细胞，可分泌大量细胞因子和趋化因子促进肿瘤细胞发生EMT。此外，不仅非可控性炎性病变可以调控肿瘤细胞发生EMT，而且炎性病变与EMT之间也可形成一个正反馈环路，使EMT过程与非可控性炎症状态得以维持。即发生EMT的肿瘤细胞能表达化学因子受体如CCR4等介导更多TAM向肿瘤细胞趋化，同时发生EMT的肿瘤细胞以及TAM释放大量促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，形成肿瘤相关性炎性病变。M2型巨噬细胞可通过分泌基质金属蛋白酶（MMP，尤其是MMP-2、MMP-9）、丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶等破坏内皮细胞基底膜，分解细胞外基质多种胶原蛋白等组分，从而帮助肿瘤细胞和肿瘤间质细胞的迁移。（4）TAM介导肿瘤免疫逃逸促进肿瘤发生：机体中偶然出现的肿瘤细胞可被免疫细胞所识别，并作为异物而加以清除，但肿瘤在机体的免疫监视下仍能产生、发展和转移，表明肿瘤具有免疫逃逸的能力。近年研究认为肿瘤细胞可通过改变肿瘤组织周围微环境来逃避机体免疫系统的监控、识别与攻击而继续分裂生长。B7家族成员及其相应受体分子是T细胞活化过程中最重要的共刺激分子对，也是目前唯一能从APC单向传递信号至T细胞的共刺激分子对，多种人类恶性肿瘤细胞表达抑制性共刺激分子B7-H1、B7-H4，其与受体结合后能够提供抑制性信号诱导T细胞的凋亡，抑制机体的抗肿瘤免疫，从而介导肿瘤发生免疫逃逸。Matsunaga等研究证实在胃癌中由TAM表达的B7-H4明显升高，且与胃癌侵犯深度及血管、淋巴管入侵程度密切相关，提示B7-H4TAM抑制CD4+T细胞增殖及其IFN-γ的分泌，是促进胃癌免疫逃逸的一个关键机制。（5）TAM与肿瘤干细胞相互作用：肿瘤的复发和转移是导致癌症生存率低的主要因素，而癌症干细胞（cancerstemcell，CSC）是其中影响因素之一。CSC的特点是致瘤性、自我更新、分化及抗药性。CSC通过自我更新和分化可诱发肿瘤生长，而肿瘤基质细胞（如成纤维细胞和免疫细胞）在肿瘤发生发展中也起重要作用。TAM常分布在CSC周边，其浸润数量与肿瘤组织学分级及CSC数量有着密切联系。Jinushi等发现TAM分泌的生长因子及炎性细胞因子MFG-E8（milk-fatgloBule-epidermalgrowthfactor-Ⅷ）和IL-6，导致STAT3及音猬因子（sonichedgehog）信号通路激活，诱导CSC形成，增强CSC的成瘤能力和化疗抗性。
4、microRNA对TAM的调控作用：microRNA（miRNA）是一类长18～25nt的内源性小分子RNA，通过与靶基因mRNA3′端特定序列结合，从而降解目标mRNA或对其进行转录抑制，从而在器官发育、细胞分化和癌变等多种生物过程中发挥非常重要的作用。多项研究发现，miRNA对TAM具有调控作用。Sugihara等研究发现miR-30e倡的下调表达及其靶基因维持复合体（poly TAM是一把“双刃剑”，既能作为M1型细胞，识别肿瘤抗原，吞噬或杀伤肿瘤细胞；又可以被肿瘤微环境“驯化”为M2型细胞，引发免疫耐受，刺激肿瘤细胞的增殖和迁移能力，降解基底膜，促进肿瘤侵袭，并诱发血管新生。哪方面作用占主要地位依赖于巨噬细胞的活化状态、肿瘤所处的阶段、瘤体内微环境的影响等。进一步研究不同肿瘤中肿瘤细胞与TAM相互作用的方式及分子调控机制有助于加深对肿瘤发生、发展机制的认识，为未来肿瘤的早期诊断标志物的发现，以及针对抑制、消除TAM的免疫抑制作用的更加有效的免疫治疗靶点的发现提供强有力的理论支持。
参考文献（略）
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