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脑转移是一部战争片
脑转移是一部战争片
文Cheri.C/小翠
恶性肿瘤患者颅内转移的概率可达25%以上，临床首诊的肺癌患者中约10％已发生脑转移，高达40％的患者继发脑转移。肺癌脑转移患者的预后较差，其中位生存期为3.1-12个月。
血脑屏障可阻挡细菌、病毒和其他有害物质进入大脑。但是，血脑屏障对大多数药物具有屏蔽作用，不利于癌症脑转移和其他脑部疾病的药物治疗。
血脑屏障像长城一样守护脑组织，那么，万恶的癌细胞究竟是如何突破防护，入侵脑组织的呢？
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血脑屏障为什么这么牛？这是由于血脑屏障的结构特点决定的：
1多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。
脑毛细血管的孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖连接紧密，能有效地阻止大分子物质通过。
23内皮细胞被一层完整的基膜包围。基膜外许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围。
4转移如何发生？既然这么牛，万恶的癌细胞是如何突破重围转移到脑部的呢？
癌细胞入脑有两种途径：直接浸润（少见）和远隔转移。远隔转移主要是血行转移，肿瘤细胞经动脉转运至脑，这是主要途径。脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，是发生脑转移瘤的最常见部位。
Batson等提出椎静脉途径，椎静脉与胸、腹、腰、骶等处静脉吻合，吻合处无静脉瓣。在患者咳嗽或用力时，使胸、腹腔内压增高，瘤细胞可由吻合支进入椎静脉系统，从而引起逆行性转移。另外推测还有经淋巴途径的转移，通过淋巴液的上升性或逆行性转移到达硬脑脊膜，然后直接侵袭脑或脊髓实质。
腺癌、未分化癌和鳞癌脑转移发生率分别为43%、41%和13%，而卵巢癌的脑转移发生极少。原发肿瘤2cm时约有14%发生脑转移，6cm时为72%。推测脑转移可能与组织类型，肿瘤大小有关。
秘密武器有研究表明，脑部的转移性癌细胞会释放一种包含miR-c的细胞外囊泡，通过传递蛋白质和miRNAs介导细胞间联系。miR-c可通过下调靶基因PDPK1的表达，下调肌动蛋白素的表达，使得肌动蛋白异常定位，破坏血脑屏障。
机会主义入侵有意思的是，大多肿瘤细胞并不是通过直接穿过血脑屏障，因为一旦穿过，会被大脑星形胶质细胞（astrocytes）杀死，而是依附在大脑血管上，然后伺机分裂，进而形成新肿瘤。研究者在小鼠模型中发现，癌细胞可以在毛细血管壁生存，他们像熊猫抱住一颗树干一样紧紧的贴在血管壁，这些肿瘤细胞可以产生一种像魔术贴的蛋白质黏附在血管外壁。一旦细胞脱离血管外壁，会被星形细胞杀死。
另外，以下情况发生脑转移的几率会大大增加：
1、病理情况下，如脑水肿，高血压、脑震荡、炎症等导致血脑屏障损伤；
2、电离辐射、激光和超声波也可使血脑屏障的通透性增加；
3、肿瘤患者的肿瘤进展、浸润以及长期大剂量的化疗药物不良反应均可使血脑屏障通路性增加；
4、大量肿瘤细胞进入血液，阻塞血管、淋巴管等伴随胸腹水增加，腹内压增高，肿瘤细胞可能经腹膜后椎静脉逆流进入脊髓转移入脑；
5、癌细胞可经Virchow-Robin外周血管间隙入脑。
脑转移治疗策略传统的治疗方式是手术加脑部放化疗。
精准医疗时代的脑转移治疗策略是先靶向（存在敏感突变），延迟放疗。靶向药物可以部分通过血脑屏障，且对脑转移的有效率可以达到70-89%。当靶向治疗耐药后，脑内病灶进展后才进行脑部放疗。
但是，研究表明，对于EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，先放疗组的生存率（34.1vs19.4）、无进展生存期（37.9vs10.6）均显著优于先靶向组。
（先靶向组：先TKI靶向治疗直到耐药，脑内病情进展后脑部放疗（寡转移灶者SRS/多转移灶者WBRT）；先放疗组：先脑部放疗，结束1-2周后开始TKI靶向治疗。）
另外，对于克唑替尼难治的ALK阳性非小细胞肺癌中，Alectinib对脑转移也有较好疗效。
突破血脑屏障---全新武器但是，血脑屏障对大多数药物具有屏蔽作用。在治疗脑部肿瘤或神经系统疾病时，只有约25%的药物能够入脑。为找到有效、特别是安全和可逆地打开血脑屏障的方法，森尼布鲁克保健中心利用磁共振引导聚焦超声技术，在不进行开颅手术的情况下突破了人体的血脑屏障。
他们将特殊制造的极其微小的气泡，和药物提前导入病人血液里，循环到病灶附近时，超声波被投射在这些微小的气泡上，使他们震动，短时间内把血脑屏障撑开，最大限度使药物通过血脑屏障并作用于靶点。约12小时后，血脑屏障就可以自行恢复。
这种无创，定点，可恢复的透过血脑屏障给药方式，有望为脑部肿瘤，阿尔茨海默病（老年痴呆），帕金森等脑部疾病患者带来获益。
接下来这个厉害了！
把血脑屏障当摆设！
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阿尔茨海默病的超级颠覆研究---LED灯而最最，最最让人兴奋的还有近日《自然》刊登了MIT神经科学Picower教授、Picower研究所主任Li-HueiTsai博士团队的研究成果，他们用特殊频率的LED灯消除了小鼠大脑里的阿尔茨海默病的标志物β淀粉样蛋白，有望改善小鼠的记忆力，缓解阿尔茨海默病。这项超级颠覆研究不仅直接略过了血脑屏障，还是无创，定点，无需药物（没有严重的毒副作用），治疗方便可控低成本的治疗方法。当然，在还没有得到临床验证前，这盏灯离我们还有点远。
脑洞再大点，这种特殊频率的LED灯对神经系统（具有神经元之间联系）的疾病具有很大潜力，可以改变蛋白质的表达水平，不知将来对于癌症脑转移的患者而言，是否也能来一盏特殊的LED灯，照一照就表达出消灭癌细胞的蛋白质~值得期待！
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科普时间〉
什么是血脑屏障？
血脑屏障（blood–brainbarrier，BBB），是指介于血液和脑组织之间的选择性运输屏障，这些屏障能够阻止某些物质（有害物质或者药物）由血液进入脑组织。
血脑屏障—超强防护层
无孔或少孔的内皮细胞及其细胞间的紧密连接、连续的基底膜、周细胞以及有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通过。
血脑屏障中的一线边防
脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位，由于小分子量的物质都很难通过血脑屏障，这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续膜只起辅助作用；而且脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱，其与脑组织间的物质交换也少。
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参考文献〉
1、MagnusonWJ,YeungJT,GuillodPD,etal.ImpactofDeferringRadiationTherapyinPatientsWithEpidermalGrowthFactorReceptor–MutantNon-SmallCellLungCancerWhoDevelopBrainMetastases[J].InternationalJournalofRadiationOncology*Biology*Physics,,95(2):-.
2、TominagaN,KosakaN,OnoM,etal.BrainmetastaticcancercellsreleasemicroRNA-c-containingextracellularvesiclescapableofdestructingblood–brainbarrier[J].Nature看白癜风专业的医院白癜风可以治愈么
