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CJLC恩度可以有效抑制肿瘤新生淋巴
非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）约占肺癌发病率的80%，多通过淋巴、血液及肿瘤浸润等方式进行局部侵犯和远处转移。研究表明，淋巴转移在肿瘤的早期转移中比血行转移更为重要，如何阻断肿瘤淋巴转移是控制肺癌进展的重要课题。肺癌循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell,CTC）的研究发现检测肺癌CTC有助于早期诊断及判断患者预后，与临床分期有关，在治疗期间定期检测并监测CTC的变化，可为评价治疗方案的敏感性提供依据，有利于开展个体化的治疗。通过CTC检测来早期发现和诊断肿瘤已成为肿瘤研究的一个趋势。重组人血管内皮抑素是由我国自主研发的抗癌新药，为内源性血管生成抑制剂，能够选择性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，达到抑制肿瘤形成新生血管、切断肿瘤细胞的营养供给途径、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤增殖或转移的目的。重组人血管内皮抑素对肿瘤血管生成的抑制作用已有较多研究与报道，但其对肿瘤淋巴管的生成是否存在类似的抑制作用，相关的临床及基础实验报道仍很少见。为此，我们设计并进行了相关研究，以期探讨重组人血管内皮抑素对NSCLC淋巴管生成及淋巴转移的作用。
方法荷瘤裸鼠随机分为空白对照组、顺铂组、不同浓度重组人血管内皮抑素组及重组人血管内皮抑素+顺铂组，连续给药2周。1周后检测肿瘤组织中VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3的表达水平和微淋巴管密度。免疫荧光染色诊断和计数循环肿瘤细胞。
结果重组人血管内皮抑素组与重组人血管内皮抑素联合顺铂组的表达阳性率、微淋巴管密度均明显低于空白对照组与顺铂组（P0.05）；较高浓度的重组人血管内皮抑素联合顺铂组与重组人血管内皮抑素组表达阳性率和微淋巴管密度低于相应较低重组人血管内皮抑素浓度的组别（P0.05）。各组微淋巴管密度与VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3表达阳性率存在正相关。
重组人血管内皮抑素联合顺铂各组的循环肿瘤细胞数目明显低于单独使用顺铂或重组人血管内皮抑素（P0.05）。
共聚焦显微镜下循环肿瘤细胞图片
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，多数肺癌患者死于转移，淋巴转移是肿瘤转移的主要途径之一，部分肿瘤患者在发现原发病灶的同时，已经出现了多处的淋巴结转移。早期的观点普遍认为肿瘤通过周围已有的淋巴管转移，随着研究的深入发现，肿瘤可以诱导淋巴管生成从而促进转移。研究显示，VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3与肿瘤淋巴结生成和转移的关系极为密切，VEGF-C、VEGF-D是淋巴管生成有力的诱导剂，可通过结合并激活特异性表达于淋巴管内皮的VEGFR-3，介导和启动受体的酪氨酸激酶VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3信号通道，诱导内皮细胞增殖、迁移和特异性淋巴内皮细胞生长，促进肿瘤淋巴管的生成和淋巴管扩张，增加入侵癌细胞与淋巴管的接触面积，促进肿瘤淋巴转移。迄今为止，有关血管内皮抑素对肿瘤淋巴管生成抑制作用的动物实验及临床研究并不多见。肿瘤的淋巴转移途径与血行转移同等重要，因此研究阻断肿瘤淋巴转移途径的方法同样意义重大。
本实验认为重组人血管内皮抑素确实具有抑制肿瘤淋巴管生成的作用，通过抑制肿瘤组织中VEGF-C、VEGF-D的表达，减少组织中VEGFR-3的激活，抑制VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3信号通道，达到抑制肿瘤淋巴管生成和淋巴转移的目的。
Sleeman等认为，肿瘤发生早期进入血管的少量肿瘤细胞会因为血液中的血流动力学压力等因素而大部分被破坏，而淋巴管中淋巴液流动相对缓慢，侵入淋巴道的肿瘤细胞则可以继续增殖，先造成淋巴结转移，并在转移淋巴结内分化增殖，最终大量的肿瘤细胞通过胸导管进入血液循环达到全身组织器官而形成远处转移。实验中各组外周血循环肿瘤细胞检测结果，提示重组人血管内皮抑素与顺铂均能减少循环肿瘤细胞数目，但作用机制不同，重组人血管内皮抑素通过抑制肿瘤血管与淋巴管生成，减少肿瘤细胞进入血液循环，作用大小与给药浓度呈正相关；顺铂则是通过杀死进入血液循环的肿瘤细胞，从而减少循环肿瘤细胞。重组人血管内皮抑素与顺铂联合使用相比单独使用重组人血管内皮抑素或顺铂能更有效的减少循环肿瘤细胞数目。采用重组人血管内皮抑素联合顺铂，能够更好地抑制肿瘤通过血液和淋巴道转移，降低肿瘤复发和转移的风险。
综上所述，重组人血管内皮抑素抑制NSCLC裸鼠模型淋巴生成的基础研究，证实了重组人血管内皮抑素可通过抑制肺癌组织中VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3的表达来抑制新生淋巴管形成，抑制肺癌的淋巴转移；同时可以减少肿瘤细胞经淋巴管进入血液循环，与顺铂联合使用可更有效降低肺癌远处转移和复发的风险。重组人血管内皮抑素抑制NSCLC裸鼠模型淋巴生成的基础研究，不仅对NSCLC患者的治疗具有指导作用，也为易发生淋巴转移的其他恶性肿瘤提供了新的用药选择。希望通过进一步的基础与临床研究，让更多的恶性肿瘤患者获益。
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