抗CD20单抗治疗淋巴系肿瘤奥法木单

医脉通导读

数年来，随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用，B细胞恶性肿瘤的治疗取得了里程碑式的进步。目前，新型CD20单克隆抗体正在开发之中，其中奥法木单抗和obinutuzumab已被批准治疗某些具体适应症，比较这些新型方案的试验也正在进行。

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奥法木单抗

相比第一代抗体而言，第二代抗CD20单克隆抗体免疫原性极大降低。截止目前，很多研究已经评估了这些药物治疗在利妥昔单抗难治或耐药患者或作为CLL或B细胞恶性肿瘤患者初始治疗中的疗效。目前，奥法木单抗（Ofatumumab）和obinutuzumab已被美国FDA批准可治疗某些适应症。

奥法木单抗是全人源IgG1kappa单克隆抗体，FDA和欧洲药品管理局（EMA）于年分别批准其在美国和欧洲上市，用于治疗氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的CLL。年1月19日，FDA批准了奥法木单抗可用于复发性/进展性CLL患者的延长治疗，并且这些患者既往接受过至少2种疗法达到了CR或PR。最初的审批是基于一项2期研究结果，奥法木单抗组的ORR为58%，阿仑单抗组为47%；两组的中位PFS和OS均不佳：5.7vs5.9个月和13.7vs15.4个月。

基于在复发疾病中表现出来的疗效，研究者在较年老（中位年龄69岁）且不适宜氟达拉滨方案治疗的患者中比较了奥法木单抗+苯丁酸氮芥联合或单独使用苯丁酸氮芥的疗效。结果显示，联合治疗组中位PFS明显改善（22.4个月vs13.1个月）。这些研究结果促进了复发和诱导治疗的审批。

与利妥昔单抗类似，多个扩展试验也评估了多种奥法木单抗治疗方案的疗效。一项随机III期试验比较了观察疗法或2年奥法木单抗治疗二线或三线治疗后达到PR或CR患者的疗效。结果显示，观察组的中位PFS为15.2个月，奥法木单抗组为29.4个月。

Obinutuzumab

Obinutuzumab是第二代抗CD20单抗，通过糖基化技术增加了抗体与FcγRIIIa的亲和力，进而增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），削弱补体依赖性细胞毒作用（CDC）。目前，该药也已被批准与苯丁酸氮芥联合治疗未经治CLL患者，以及与苯达莫司汀联合治疗复发FL患者。

CLL11是一个大型随机临床试验，高疾病负担患者接受了单药苯丁酸氮芥治疗，苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗，或苯丁酸氮芥联合obinutuzumab治疗。结果显示，obinutuzumab和苯丁酸氮芥联合治疗组的治疗反应率、PFS和OS均优于苯丁酸氮芥单药治疗组；ORR和CR显著高于利妥昔单抗和苯丁酸氮芥联合治疗组（78.4%vs65.1%，20.7%vs7%）；外周血和骨髓MRD阴性率也明显高于利妥昔单抗和苯丁酸氮芥联合治疗组；obinutuzumab组的中位PFS延长，OS也有一个延长的趋势。这表明与苯丁酸氮芥联合治疗CLL时，obinutuzumab表现出来的疗效优于利妥昔单抗。

另外，在一项GADOLIN3期试验中，例滤泡淋巴瘤（FL）患者随机接受obinutuzumab+苯达莫斯汀联合治疗或苯达莫斯汀单药治疗。期中分析表明，与单药组相比，联合治疗后接受obinutuzumab维持治疗的患者PFS改善52%，联合治疗组的中位PFS未达到，苯达莫司汀单药组为13.8个月。联合治疗组的中位生存期为29.2个月，高出对照组2倍。基于此，obinutuzumab被FDA批准与苯达莫斯汀联合再进行维持治疗用于经利妥昔单抗疗法治疗后复发/难治性FL。

目前研究人员也评估了该药治疗DLBCL和FL的疗效，其研究结果公布于年ASH年会上。其中一项为GALLIUM研究，根据GELF标准确定为需要治疗的FL患者随机接受了obinutuzumab或利妥昔单抗的化学免疫治疗，诱导化疗方案包括苯达莫司汀，CVP和CHOP。结果显示，两组的ORR及CR均无显著差异，中位PFS均未达到，但obinutuzumab组的进展或死亡HR为0.66。当分析与化疗联合应用的疗效时，研究人员发现obinutuzumab-CHOP/CVP较利妥昔单抗-CHOP/CVP的PFS明显延长；但Obinutuzumab/苯达莫司汀与BR之间的相对差异较小。另外，经Obinutuzumab/苯达莫司汀治疗后，患者骨髓MRD转阴率高于利妥昔单抗/苯达莫司汀组。这些结果证实了Obinutuzumab-CHOP/CVP化疗方案要优于R-CHOP/R-CVP，但与苯达莫司汀联合使用时，优势相对较轻微。

年ASH大会上另一项重要的研究是GOYA试验，DLBCL患者随机接受了R-CHOP或obinutuzumab-CHOP治疗。结果显示，3年PFS，ORR，CR和OS无效显著差异，这就强调了单一用药时，obinutuzumab很可能成为一种更有效的抗体。

生物仿制药

通常而言，单克隆抗体相关成本较高，因此研究人员正致力于开发生物仿制药。随着美国、欧盟等多个国家和地区生物类似药(biosimilars)相关规范的出台，在原研药物的基础上，越来越多的生物类似药进入临床前或临床研究。我国的生物类似药近10年来也得到迅猛发展。包括利妥昔单抗以及ofatumumab等在内的抗CD20单克隆抗体，是仿制最多的抗体药物之一。

年ASH年会上公布了两种化合物的数据——GP和CT-P10。其中一项试验随机分配晚期FL患者至GP-CVP或R-CVP治疗，结果显示ORR无差异。另一项试验随机分配晚期FL患者至CT-P10-CVP或R-CVP治疗，结果显示研究终点和安全性方面无显著性差异，这一结果将促进EMA对CT-P10的审批。

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抗CD20单克隆抗体维持治疗的疗效如何？哪些患者适合这类药物的维持治疗？毒性方面又如何？请







































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