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乳腺肿瘤膨胀性侵袭的形态学改变及其在病理
作者：张祥盛(山东省滨医院病理科)，丁华野(医院病理科)
来源：中华病理学杂志
一、肿瘤侵袭的概念
侵袭是肿瘤的生长方式，一般分为两类：（１）浸润性侵袭：这是肿瘤的经典性间质侵袭方式。长在表面和深部的恶性肿瘤，像蟹足状或像树根长入泥土、石缝一样侵入到周围组织或血管淋巴管内，常无明显的界限，无包膜，不易推动，手术不易切净，易复发，表现为癌细胞呈单个、簇状、不规则条索状或腺样穿破基底膜，破坏固有间质，杂乱地穿插浸润，间质反应明显，可引起促纤维组织增生、水肿、炎性细胞浸润、血管增生或硬化性间质反应。这种侵袭方式破坏固有组织，也称为破坏性侵袭。（２）膨胀性侵袭：这是新近提出的一种对癌的侵袭方式的描述，反映了对癌肿侵袭方式的新认识。最初提出的膨胀性侵袭是指恶性腺体在固有组织中极度内生性和外生性生长的结果。膨胀性侵袭最先用于高分化子宫内膜样腺癌的鉴别诊断。随着研究的深入，膨胀性侵袭已成为卵巢原发性黏液腺癌、卵巢或子宫的子宫内膜样腺癌的重要特征，表现为癌组织呈复杂的腺样／迷路样、筛状、乳头状或绒毛腺状排列，增生融合的腺体推挤性压迫、破坏周边组织，病灶内腺体之间间质稀少或缺乏，边缘较光滑，与周围组织界限较清楚，无明显间质反应，是一种推挤间质以致间质消失的侵袭模式。由于主要改变为腺体的融合，又称腺体融合性侵袭。病理人家收集整理
二、恶性腺体表现为膨胀性侵袭的生长方式
１.迷宫样结构：迷宫样结构是腺体在组织内内生性出芽、分支、形成多个复杂迂曲的腺体相互交织、不易分解为独立单位的一种三维结构。它表现为管状腺体非常复杂地分支，呈树根样、迷宫样，不能轻易分解为单个具体的腺体。这些增生的腺体往往成片，同时挤压周围间质使其消失（图１）。
图1 乳腺迷宫样结构 低倍放大ＨＥ
２.筛状结构：筛状结构是一种腺体融合现象，即腺体共壁。形成机制有两种，一是多个上皮细胞形成异型的腺体相互融合，其间穿插的间质消失；二是在巨大恶性腺体内上皮复杂增生，形成巨腺体内腺中有腺的结构（图２，３）。
图2 筛状结构 中倍放大ＨＥ
图3 筛状结构 中倍放大ＨＥ
３.绒毛腺型结构：绒毛腺型结构又称巨大腺体性增生，是腺腔增大形成巨腺体、腔面含有复杂的多级分支的绒毛结构，其特征为巨大腺体的腺腔内绒毛广泛分支、交织，形成次级乳头结构，或其表面被覆的增生上皮形成筛状结构（图４）。
图4 乳腺浸润性乳头状癌的绒毛腺型结构 低倍放大ＨＥ
４.广泛外生性乳头结构：广泛外生性乳头结构包括肿瘤细胞向表面生长的和巨腺腔、腺囊内具有纤维血管轴心的分支乳头，上皮树丛样增生，伴有粗大或纤细的乳头结构（图５）。
图5 广泛外生性乳头结构 中倍放大ＨＥ
一般认为，只要出现任何量的浸润性侵袭就可确定为癌，而出现膨胀性侵袭，其生长方式和量的不同意义不完全一样。两种侵袭方式形态结构比较见表１。
三、对乳腺肿瘤膨胀性侵袭的认识
恶性腺体表现为膨胀性侵袭生长方式的形态学改变应用于乳腺肿瘤的诊断显然不完全实用，而乳腺肿瘤的膨胀性侵袭又是文献中很少讨论的侵袭方式，代表着一种诊断难题，其形态特点、诊断标准及病理临床意义仍不清楚。依据形态学观察，乳腺肿瘤膨胀性侵袭表现为两个方面，一是瘤细胞呈腺泡状、乳头状或实性腺管状结构，膨胀扩大，细胞数量增多，腺管结构模糊，呈圆形或呈巢状向周边间质推进、挤压破坏间质，非常类似原位癌充满导管而引起的导管膨胀（图６），或呈粉刺样坏死或呈乳头状结构以至于难以识别侵袭现象。二是一个整体肿瘤，如包裹性乳头状癌（ＥＰＣ），向周边间质推进、挤压破坏间质，由于周边纤维组织增生，形成纤维性包膜结构（图７，８），称为“包裹性”，也难以确定是否为侵袭。目前文献中仅对ＥＰＣ描述过膨胀性侵袭，乳腺内肿块呈导管原位癌（ＤＣＩＳ）样结构，手术中同时切除的前哨、腋窝淋巴结已发生转移，这种情况是否为膨胀性侵袭未见文献报道。如果主观上拒绝承认膨胀性侵袭现象的存在，将成为识别这种侵袭性类型的最大障碍。而现实是不少乳腺内呈ＤＣＩＳ图像的瘤块，同时手术切除的前哨、腋窝淋巴结查见转移。从理论上讲，瘤细胞没有突破基底膜侵入导管周边组织的淋巴管或血管，是不会发生转移的，发生转移表明癌细胞已突破基底膜，侵入到导管周组织，而在切片中未见到侵袭。因此，探讨此类肿瘤的侵袭方式和转移的发生机制以及侵袭和转移相关的形态学、免疫组织化学和分子遗传学指标是病理医师面临的一个挑战。
图6 实性腺管状结构，膨胀扩大，细胞数量增多，腺管结构模糊，呈圆形或大小不等的巢状向周边间质推进、挤压破坏间质 低倍放大ＨＥ
图7 整体肿瘤向周边间质推进、挤压破坏间质，由于周边纤维组织增生，形成纤维性包膜结构 中倍放大ＨＥ
图8 癌细胞呈舌状突入周边包裹的纤维组织 中倍放大ＨＥ
（一）乳腺肿瘤膨胀性侵袭方式的可能形态学改变
１．ＤＣＩＳ样癌细胞团块：癌细胞聚集形成较大的细胞团块，呈不规则的圆形，或中心粉刺样坏死，外形酷似实性ＤＣＩＳ样结构，而细胞数目较一般ＤＣＩＳ的导管明显增多，膨胀扩大，大小相差悬殊，或畸形成角，相互挤压，间质很少或缺乏，周边缺乏肌上皮细胞，与终末导管小叶单位（ＴＤＬＵ）中导管或腺泡应当显现的形态结构不同（图９，１０），免疫组织化学肌上皮消失，胶原蛋白Ⅳ阳性。Ｌｅｅ等报道１例５３岁妇女，右侧乳腺镜下观察显示一个结节为小管癌，含灶状微乳头型ＤＣＩＳ结构，同侧腋窝２个淋巴结发现有转移癌，形态学类似微乳头状ＤＣＩＳ，周边围绕的带状物类似基膜样物质，行胶原蛋白Ⅳ和层黏连蛋白免疫组织化学染色，基膜样物质围绕癌周呈不连续性分布。Ｂａｒｓｋｙ等发现在２００例淋巴结内转移性癌中，２１％的病例可见类似原位癌（主要为粉刺样癌）的结构，行免疫组织化学染色观察，淋巴结内转移性癌可见不完整的基膜而无肌上皮。Ｋｏｒｄｅｋ报道２例乳腺癌腋窝淋巴结内转移癌呈ＤＣＩＳ结构。１例５３岁，左乳腺肿块长径２.５ｃｍ，镜下为浸润性导管癌，同侧腋窝３个淋巴结发现有转移癌，形态学类似微乳头状ＤＣＩＳ，免疫组织化学染色显示周边无肌上皮，而胶原蛋白Ⅳ阳性。另一例５６岁，左乳腺肿块５.０ｃｍ，镜下为浸润性导管癌，核级Ⅲ级，同侧腋窝１６个淋巴结中有２个发生转移，形态学类似粉刺样ＤＣＩＳ。上述病例均有淋巴结转移，表明乳腺内原发癌已有浸润，而形态学观察显示转移癌呈ＤＣＩＳ结构，乳腺内为浸润性癌，这种现象是否为乳腺内肿瘤在未形成典型浸润性癌之前已发生转移，通过膨胀性侵袭发展而来值得进一步探讨。
图9导管原位癌样癌细胞团块，团块大小不等，周边促纤维组织增生（此例有同侧腋窝淋巴结转移） 中倍放大ＨＥ
图10癌细胞团块酷似实性导管原位癌，部分团块有粉刺样坏死（此例有同侧腋窝和锁骨上淋巴结转移） 中倍放大ＨＥ
２．癌细胞团的结构和分布异常：ＤＣＩＳ表现为腺体膨胀扩大，典型者还能保留正常导管和小叶的比例、分布特征和分支状结构，形态学表现为膨胀扩大的导管呈圆形、多角形，像几何图形样聚集在一起；或于纵切面上呈分支状分布；膨胀扩大的腺泡群聚集围绕在终末导管周围，膨胀扩大的导管和腺泡之间似乎相互联系，其轮廓平滑而整齐；明显受累的腺体常与部分充填、轻度扩大或只有局部增生的腺体共同存在。因此，如果导管横切面上看到细胞团分散存在、互不相连，或排列拥挤，间质极少或消失；或看到瘤细胞团外形不规则，为奇异的成角分支状，与乳腺分支状导管结构不同，或导管样细胞团大小相差悬殊，周边有反应性的促纤维组织增生，较多炎性细胞浸润（图１１Ａ，Ｂ），要怀疑是浸润性癌而不是ＤＣＩＳ，其侵袭方式为膨胀性侵袭。
图11 实性乳头状癌；
图Ａ示癌细胞团块酷似实性导管原位癌，团块大小不一，部分有畸角 低倍放大ＨＥ；
图Ｂ示肿瘤周边ｐ６３阴性 中倍放大 ＳＰ法
３．癌巢周围的间质结构和分布异常：正常小导管基底膜下方有一层薄的胶原束和少量成纤维细胞，再外侧就是乳腺小叶内间质。小叶内间质含疏松的纤维结缔组织、毛细血管、淋巴管、淋巴细胞和浆细胞。小叶外间质由致密胶原构成，包绕导管和导管周围小叶内间质。导管周围平滑，排列井然有序。如癌细胞聚集形成较大的细胞团块（癌巢），周围间质增生，则缺乏上述形态学表现，无导管壁结构，也不像乳腺小叶内间质，原本排列有序的胶原束被打乱，或癌细胞团周围紧邻致密胶原，甚或纤维化或富有细胞，两者之间无疏松的小叶内间质和毛细血管，癌细胞巢与周围间质交界处不平滑或局部不平滑（图１２），免疫组织化学ｐ６３阴性（图１３），要怀疑这些细胞群是浸润性癌而不是ＤＣＩＳ。在胶原束和成纤维细胞之间出现少量癌细胞就可诊断为间质浸润。必须承认，癌细胞增生所致的导管极度膨胀扩大、导管周围出现炎性细胞浸润和瘢痕形成、先前存在硬化性病变或其他病变，以上所有因素都能导致无法识别导管壁或小叶内间质的结构成分。因此，在外形不规则的大细胞巢周围努力寻找这些结构成分，将有助于对膨胀性侵袭形成倾向性或排除性诊断。一旦怀疑膨胀性侵袭，进行肌上皮细胞免疫组织化学染色有助于明确诊断。
图12 乳腺癌细胞团似导管而缺乏导管壁结构，周围紧邻致密胶原纤维，间质有促纤维组织增生，癌细胞巢与周围间质交界处不平滑ＨＥ中倍放大
图13 乳腺癌细胞巢周边ｐ６３阴性 ＳＰ法 中倍放大
（二）肌上皮和胶原蛋白Ⅳ免疫组织化学染色的意义
上皮性肿瘤侵袭是指癌细胞突破了基膜，侵入到基膜外组织。从理论上讲，癌细胞没有突破基膜是不会发生转移的，因此，行肌上皮和基膜的免疫组织化学染色对判断肿瘤有无侵袭非常重要。行肌上皮免疫组织化学染色，１０％～１５％的ＤＣＩＳ无肌上皮，肌上皮的存在可以判断癌细胞没有突破基膜。肌上皮消失可能存在两种情况，一是肿瘤呈膨胀性侵袭，癌细胞推进性挤压间质，破坏了肌上皮和基膜，已侵入到导管周组织，即已发生了膨胀性侵袭；二是导管内癌细胞生长活跃，导管膨胀扩大，癌细胞挤压管壁，破坏肌上皮，但尚未突破基膜，实为膨胀性侵袭的早期改变。因此，在存在上述病变的基础上行肌上皮免疫组织化学染色有助于膨胀性侵袭的确定。发生转移可能存在癌细胞已突破基底膜，侵入到导管周组织，而在切片中未见到侵袭的现象。基底膜电镜下有３层，紧邻上皮基底细胞的是透明板，厚约４５ｎｍ，为电子密度小的板状结构。位于透明板深部的是密板，为颗粒状或细丝状物质，电子密度高，透明板和密板统称基板。再外侧是网板，较透明板和密板厚，紧邻固有层，电子密度较密板低，由相对纤细的半月形纤维构成，半月形纤维的两端埋入密板中，此纤维称锚纤维，即胶原蛋白Ⅳ。固有层的胶原纤维穿过锚纤维形成的环状空隙与密板紧密连接。由此可见，行胶原蛋白Ⅳ免疫组织化学染色对判断癌细胞有无侵袭非常重要。如胶原蛋白Ⅳ阴性表明癌细胞已突破基膜，侵袭到基膜外组织，已发生侵袭。值得注意的是，有些肿瘤明显呈侵袭性生长，行胶原蛋白Ⅳ免疫组织化学染色阳性，如结直肠、食管、皮肤的基底样鳞状细胞癌和涎腺的分化性肿瘤，由此可见，胶原蛋白Ⅳ阳性并不能说明癌组织没有侵袭，可能与癌组织突破基底膜后再形成基底膜有关。Ｗｙｎｖｅｅｎ等报道的３９例乳腺ＥＰＣ中，３例发生了淋巴结转移，对有转移癌的淋巴结行胶原蛋白Ⅳ免疫组织化学染色，发现转移的癌巢周边胶原蛋白Ⅳ阳性。病理人家收集整理
四、常见呈膨胀性侵袭的乳腺肿瘤
１.原位癌生长方式的浸润性癌：乳腺ＤＣＩＳ是恶性潜能不一、治疗方案各异的一组异质性病变，特征是局限于乳腺导管的恶性上皮细胞克隆性增生，光镜下尚未突破基膜。从理论上讲，ＤＣＩＳ缺乏转移潜能且仅外科手术切除即可治愈。然而，ＤＣＩＳ常以原位癌或浸润性癌形式复发，因此ＤＣＩＳ是潜在的致死性疾病。有些病例的乳腺肿块显微镜下的病变呈ＤＣＩＳ改变，手术同时切除的前哨、腋窝或锁骨上淋巴结发现存在转移癌。且淋巴结内转移癌和乳腺内原发性肿瘤均呈原位癌结构，这就表明乳腺内的肿瘤尽管呈原位癌样结构，而实为浸润性癌。我们把这类肿瘤称为乳腺原位癌生长方式的浸润性癌。我们曾遇到３例此类病例，复习这些病例的ＨＥ切片，这些“导管样”癌细胞团呈不规则的圆形，膨胀扩大，大小相差悬殊，部分团块见粉刺样原位癌样坏死，细胞数目较一般ＤＣＩＳ的导管明显增多，或畸形成角，相互挤压，间质很少或缺乏，与终末导管小叶单位中导管或腺泡应当显现的形态结构不同（图１４Ａ～Ｄ）。多个蜡块连续切片未发现微浸润癌灶，免疫组织化学染色周边缺乏肌上皮细胞，胶原蛋白Ⅳ或层黏连蛋白阴性，我们认为此为膨胀性侵袭。
图14 乳腺原位癌生长方式的浸润性癌；
图Ａ示实性腺管状结构，膨胀扩大，细胞数量增多，腺管结构模糊，呈圆形或大小不等的巢状向周边间质推进、挤压破坏间质 ＨＥ 中倍放大；
图Ｂ示腋窝淋巴结内查见转移癌 ＨＥ 中倍放大；
图Ｃ示癌细胞巢周边ｐ６３阴性 ＳＰ法 中倍放大；
图Ｄ示癌细胞巢周边ｃａｌｐｏｎｉｎ大部分癌细胞团阴性，
仅个别团块阳性 ＳＰ法 中倍放大
２.乳腺ＥＰＣ：乳腺ＥＰＣ是指乳头状癌出现在大体上明显囊性扩张的导管内，为导管内乳头状癌的一个亚型。镜下表现为乳头状增生性病变形成一个或多个乳头状癌结节，部分可形成筛状或实性生长方式，其间间质很少或消失，而外周围绕着厚纤维性包膜。乳头被覆形态单一的细胞群，常为复层化的柱状细胞，低或中等核级别。自１９８３年Ｃａｒｔｅｒ等首次报道此癌以来，ＥＰＣ是原位癌还是浸润性癌一直存在争论。镜下观察乳腺ＥＰＣ有４种形态，一是纯ＥＰＣ，瘤内乳头及肿瘤周边无肌上皮；二是含有肌上皮的ＥＰＣ，肿瘤周边包裹的纤维组织内侧可见肌上皮，ｐ６３、ｃａｌｐｏｎｉｎ和ＳＭＭ-ＨＣ免疫组织化学染色阳性；三是可疑微浸润；四是并存浸润性癌。由此可见，乳腺ＥＰＣ是否为异质性病变仍有争议，含有肌上皮的ＥＰＣ可能与乳头状癌存在重叠。而缺乏肌上皮的ＥＰＣ，镜下观察无浸润性癌，手术同时切除的前哨和腋下淋巴结发生了转移，癌结节及管壁均不见肌上皮的存在，说明癌细胞来源于导管内的上皮细胞，形成外生性癌性乳头、筛状或实性结构，向周边组织推进、挤压破坏间质，致使间质减少或消失，而在周围形成包裹性的包膜，这可能是一种膨胀性生长的低级别浸润性癌，或是ＤＣＩＳ向浸润性癌进展谱系的某一阶段。胶原蛋白Ⅳ免疫组织化学染色对判断是否为浸润性癌意义不大，有些肿瘤癌结节和管壁周均可阳性，甚至在淋巴结内转移性癌周也可见胶原蛋白Ⅳ阳性（图１５Ａ～Ｄ）。
图15 乳腺包裹性乳头状癌；
图Ａ示整体肿瘤向周边间质推进，形成纤维性包膜结构 ＨＥ中倍放大；
图Ｂ示ｐ６３阴性 ＳＰ法 中倍放大；
图Ｃ示ｃａｌｐｏｎｉｎ乳头内和肿瘤周围的肌上皮缺失 ＳＰ法 中倍放大；
图Ｄ示囊周胶原蛋白Ⅳ阳性 ＳＰ法 中倍放大
３.乳腺实性乳头状癌（ＳＰＣ）：ＳＰＣ是乳腺癌中较为罕见的一种类型，以往未能被独立分类，可同时伴有浸润性癌，如黏液癌、神经内分泌（样）癌等，故有关其命名众多。１９８５年Ｃｒｏｓｓ等将ＳＰＣ命名为内分泌型ＤＣＩＳ（Ｅ-ＤＣＩＳ），以后一直沿用这一命名。Ｒｏｓｅｎ首次将其称为乳头状癌实体变型。２００３版ＷＨＯ乳腺肿瘤分类将ＳＰＣ列为导管内乳头状癌的实体变型。２０１２版ＷＨＯ乳腺肿瘤分类将ＳＰＣ分为原位型和浸润型。此癌为ＴＤＬＵ的膨胀性生长，表现为排列紧密的、富有细胞的多结节病变、充满癌细胞的导管内癌细胞巢体积较大，大小相差悬殊，形态不规则，并且有畸形成角，细胞数目较一般ＤＣＩＳ明显增多（图１６），ＳＰＣ导管壁和纤维血管周肌上皮可以多少不一，个别病例完全缺乏肌上皮层（图１７）。与ＥＰＣ相同，当肿瘤结节周缘完全缺乏肌上皮时，ＳＰＣ属于原位癌还是浸润性癌也引起了争议。病变外周缺乏肌上皮提示为膨胀侵袭性病变，其可能是膨胀性侵袭的低度恶性的浸润性癌。ＳＰＣ表现惰性临床过程，当侵袭不确定时，应将ＳＰＣ作为Ｔｉｓ分期，转移可能发生于没有明显侵袭者，但罕见。当ＳＰＣ与浸润性癌并存时，其行为与浸润性癌的分级和分期一致。Ｏ′Ｆｌｙｎｎ等报道高分化ＤＣＩＳ进展为浸润性癌的危险性是１３％，而低分化ＤＣＩＳ则为３６％，提示根据分化程度分型对预测预后有一定帮助。
图16 乳腺实体型乳头状癌，增生的细胞呈实性导管结构，导管大小不一，相互拥挤，导管之间间质极少，大部分区消失 ＨＥ 中倍放大
图17 乳腺实性导管周ｐ６３阴性 ＳＰ法 中倍放大
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