Cell肿瘤浸润髓系细胞的泛癌单细胞转录

单细胞测序的出现开启了转录组学和基因组研究的新时代，促进了我们对细胞异质性和动力学的认识。在过去五年中，利用大规模并行单细胞转录组测序（比如目前流行的10xGenomics单细胞转录组测序）对多种类型的器官、组织或疾病状态进行细胞鉴定，获得了多物种的开放单细胞转录组测序数据库资源，促进了生殖、发育生物学、肿瘤、神经科学、免疫、传染病、心血管疾病等复杂生物学过程中将不同类型细胞之间的联系与不同细胞命运、状态和功能相关联。近期发表在Cell杂志上的一篇Resource类文章中，研究人员通过整合实验室自己产出的单细胞转录组测序数据及已发表的公共数据（经过严格的质量控制和筛选后，研究人员保留了例患者、个样本，共,个肿瘤、邻近非癌组织、外周血或淋巴结的髓系细胞），绘制了15种常见癌症类型的髓系细胞图谱，并系统性地比较了各髓系细胞亚群在不同癌症类型中的组成、发育及功能上的异同。该研究在单细胞水平研究全面的肿瘤浸润髓系细胞（tumor-infiltratingmyeloidcells,TIMs），为了解肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）的复杂性提供了前所未有的资源，并为靶向不同癌症类型内部髓系细胞的免疫治疗提供了重要依据。此后，感兴趣的读者可以借助论文中使用的marker基因和提供的数据库（肿瘤浸润髓系细胞相关）为自己的研究服务。

论文标题：Apan-cancersingle-celltranscriptionalatlasoftumorinfiltratingmyeloidcells

刊登日期：年02月04日

发表杂志：Cell

五年影响因子：38.

研究机构：北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）张泽民课题组医院步召德课题组和季加孚课题组

肿瘤内部和肿瘤之间存在细胞异质性是理解和治疗癌症的主要障碍，单细胞转录组测序作为一种重要的技术手段，已被应用于癌症研究和治疗的许多方面，包括生物标志物的发现，肿瘤新抗原的表征，癌症的异质性、进化、转移、耐药性，以及肿瘤免疫微环境与免疫治疗等。肿瘤其实是一个复杂的生态系统，具有异质性的恶性细胞会与免疫细胞和非免疫细胞相互作用，从而共同形成肿瘤微环境（TME）这一复杂细胞网络。除淋巴细胞外，髓系细胞也是肿瘤浸润免疫细胞的重要组成成分之一，它可以浸润到肿瘤中并调控肿瘤炎症反应和血管生成，因而成为临床研究中癌症治疗的又一热门靶细胞。尽管单细胞转录组测序技术已经被广泛应用于刻画肿瘤浸润免疫细胞特征，并在特定癌症类型内鉴定出新的髓系细胞类群，但是这些新鉴定的髓系细胞类群是否广泛存在于各类癌症内目前仍不可知。

肿瘤浸润髓系细胞（TIMs）由几个主要的谱系组成，包括肥大细胞，浆细胞样树突状细胞（plasmacytoiddendriticcells,pDC），常规树突状细胞（conventionaldendriticcells,cDC），单核细胞和巨噬细胞。肿瘤浸润髓系细胞是肿瘤进展中的关键调节因子，但在不同癌症类型中其基本特征的相似性和差异性仍然难以捉摸。该研究通过对15种人类癌症类型的名患者的单个髓系细胞进行分析，确定了各种癌症类型的TIMs独特特征。发现鼻咽癌中的肥大细胞与更好的预后相关，即高比例的TNF+/VEGFA+细胞表现出抗肿瘤表型。对cDC1和cDC2衍生的LAMP3+cDCs的系统比较显示出它们在转录因子和外部刺激方面的差异。此外，促血管生成的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs）在不同癌症类型中具有不同的标记基因，并且TIMs的组成似乎与体细胞突变和基因表达有关。该研究结果提供了高度异质性TIMs的系统性图谱，并为合理且有针对性的免疫疗法提供了建议（图1）。

图1.文章图形概要

1.多种癌症类型分析显示肿瘤浸润髓系细胞组成的异质性。

在过去十年中，主要的髓系细胞复杂性借助流式细胞术开始被揭示。其中，单核细胞通常根据表面标记物CD14和CD16的表达来进行分类。巨噬细胞是TME的关键介质，参与肿瘤免疫的多个方面。“经典激活”的M1和“交替激活”的M2巨噬细胞极化系统已被用于描述巨噬细胞体外激活状态。然而，体内的巨噬细胞表现出更复杂的表型。树突状细胞是抗原特异性免疫反应的关键参与者。已经鉴定出两种不同的cDC亚群，XCR1+CADM1+cDC1s和CD1A+CDA+cDC2s，它们显示分别与CD8+和CD4+T细胞相互作用。此外，已鉴定出在人类血液和脾脏中不同的cDC2亚群，而cDC2s在其它不同癌症类型中的复杂性仍未被完全表征。单细胞转录组测序（single-cellRNAsequencing,scRNA-seq）技术已越来越多地用于以单细胞分辨率表征肿瘤微环境。研究人员整合已发布和新生成的scRNA-seq数据，绘制了15种癌症类型（图2）中TIMs的转录组图谱，揭示了TIMs在15种癌症类型中的共同和特异的特征，拓宽了已知的TIMs细胞亚群。此外，研究人员开发了一种基于Web的交互式工具，用于可视化单细胞数据（网址见附录）。

图2.泛癌分析中包括的15种癌症类型

2.TNF+与VEGFA+肥大细胞的比例揭示了它们癌症类型特异的功能。

在对比各类髓系细胞类群在不同癌症类型中的分布（图3）和功能特征后，研究人员发现鼻咽癌肿瘤浸润的肥大细胞中，TNF+/VEGFA+肥大细胞比例明显高于其他癌症类型，同时显示出更好的预后，提示鼻咽癌肿瘤中浸润的肥大细胞可能具有更强的抗肿瘤特性。随后，通过细胞间相互作用分析，研究人员推测鼻咽癌肿瘤内部富集的IL1B+巨噬细胞可以通过IL1B-ADRB2间的相互作用诱导肥大细胞的抗肿瘤特性。因此，对靶向肥大细胞的免疫治疗需要在特定癌症类型中进行，而其可能性和机制有待进一步探索。

图3.不同癌症类型中每种主要髓系细胞类群的比例（引导结论产生的主图）

3.LAMP3+cDCs广泛存在且有多个发育起源和功能。

研究人员发现此前在肝癌内报道的一类新的成熟态树突状细胞（LAMP3+cDCs）广泛存在于15种癌症类型中，且这类细胞可以根据其发育起源（cDC1和cDC2）（图4）进一步细化其转录组特征。研究人员发现分别由cDC1和cDC2衍生而来的LAMP3+cDCs受不同的配体-受体对调控，并可能具有多种功能。这与最近的一项研究报道的cDC1衍生的LAMP3+cDCs对Tregs和CD8+T细胞具有双向调控功能的结论相一致。研究还证实了cDC1衍生的LAMP3+cDCs中存在激活分子和抑制分子的复杂共表达模式。此外，在从CXCL9+cDC2s转变到LAMP3+cDCs的过程中，研究人员确定了IDO1和CXCL9相反趋势的表达，这暗示了cDC2衍生的LAMP3+cDCs的免疫抑制能力增强。

图4.cDC亚群的发育轨迹图（说明LAMP3+cDCs具有多个发育起源）

4.促血管生成的肿瘤相关巨噬细胞在不同癌症类型中具有不同的表达谱。

通过对比不同癌症类型中髓系细胞亚群组成及转录组的相似性，研究人员发现巨噬细胞在不同癌症类型中呈现高度异质性（图5）。尽管不同癌症类型中均存在与肿瘤患者较差预后相关的促血管生成的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）类群，但其在不同癌症类型中呈现不同的特征标记基因。这一结果表明靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗方案尤其需要考虑其在不同癌症类型中的转录特异性。

图5.单核细胞和巨噬细胞亚群的层级聚类（引导结论产生的主图）

在进行单细胞转录组数据挖掘时，研究人员时刻把握“异”和“同”两个关键词。从异出发，

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