想提高ICIs疗效,将冷肿瘤转成热

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Morning,guys!知道吗？当你点开这篇文章的时候，你对这个世界的了解将会多那么一丢丢吆（嗯，很有道理的样子~）。今天我们来看一篇3月份发表在Theranostics(IF=8.)杂志上的Review，作者介绍了T细胞浸润障碍的几种机制，总结了通过增加T细胞浸润，促使‘冷肿瘤’转化为‘热肿瘤’，从而提高免疫疗效的策略。并且，探讨了纳米药物在肿瘤免疫治疗中的应用。免疫检查点抑制剂(ICIs)是目前最为成熟，应用最为广泛的免疫疗法，它们通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞。根据CD8+T细胞在肿瘤微环境(TME)中的空间分布,肿瘤可以分为immune-inflamed，immune-excluded和immune-desert(图1)。前者即“热肿瘤”，其特点是高T细胞浸润、干扰素-γ信号转导和PD-L1表达增加，以及高肿瘤突变负荷(TMB)，该类肿瘤具有良好的ICIs疗效。后两种类型统称为“冷肿瘤”，T细胞浸润程度低，突变负荷低，PD-L1表达低，而TAMs和Tregs等免疫抑制细胞群被表达，这使得“冷肿瘤“对ICI单疗法几乎不反应。因此，将ICIs与将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的策略相结合，有利于提高免疫治疗的临床效益。图1.肿瘤免疫表型我们先来简单了解一下文章中总结的T细胞浸润障碍的各种机制。图2.三种不同肿瘤表型的机制一、T细胞启动障碍1、肿瘤抗原缺失：肿瘤抗原可分为两类，一是自抗原，指在肿瘤细胞中异常表达或过度表达的非突变蛋白，如TAAs和CTAs；二是由非同义体细胞突变产生的肿瘤细胞特有的新抗原，是免疫反应的主要靶点。通常认为，TMB较高的肿瘤具有更高的新抗原负荷，更易被T细胞识别并浸润，因此，低突变负荷或新抗原负荷在一定程度上可能导致免疫浸润缺乏和ICI抗性的获得。2、肿瘤抗原加工和呈递机制(APM)的缺陷：在识别肿瘤抗原后，抗原加工和呈递细胞(APCs)处理抗原，并在其表面表达相应的抗原肽-MHC-I类复合物。APM中的变异，如B2M、TAP等的缺失会限制MHC-I类复合物的表达，进一步影响T淋巴细胞的启动。3、DC-T细胞互作的功能失调：树状突细胞(DC)是功能最强的抗原提呈细胞，具有获取抗原、传达至继发性淋巴器官，并启动体内免疫反应的能力。DCs分为产生IFN-α的血浆DCs(pDCs)和刺激T细胞增殖的常规DCs(cDCs)两大类。cDCs又分为BATF3依赖型DCs和IRF4依赖型DCs，前者可通过MHC-I途径交叉递呈肿瘤抗原，从而启动T细胞，也是CXCL9和CXCL10(招募CD8+T细胞的趋化因子)的主要来源。此外，FLT3L和GM-CSF对DCs的分化和招募有着重要作用，它们的缺失也会减弱T细胞免疫反应。二、T细胞归巢肿瘤缺陷1．致癌通路激活：多项研究表明WNT/β-catenin信号的激活和BATF3DC招募缺陷介导了T细胞排斥以及肿瘤细胞逃逸；PTEN的缺失以及低表达也会抑制T细胞启动和T细胞介导的抗肿瘤反应；RAS是最常见的发生癌症相关突变的基因，可导致多种信号通路的激活，经由MYC的致癌信号会增强肿瘤细胞中CD47和PD-L1的表达，KRAS和MYC可协同诱导免疫调控。2．趋化因子及其表观遗传调控：效应T淋巴细胞上的一些趋化因子受体与相应趋化因子之间的相互作用可能会影响效应T淋巴细胞向肿瘤部位的转运。研究表明CXCL9、CXCL10、CCL4和CCL5等趋化因子的缺失会导致T细胞排斥，而肿瘤的某些表观遗传调控会抑制这些细胞因子的表达。3．血管异常和缺氧：T细胞的浸润还受到肿瘤血管系统的控制，CD8+T细胞向肿瘤的募集需要血管内皮粘附分子，如ICAMs、VCAMs等的作用，它们的下调或无效聚集会减少效应T细胞向肿瘤部位的运输。此外，血管紧密连接受损和通透性增加导致的缺氧、酸中毒和坏死，也会抑制免疫效应T细胞的功能和抗肿瘤免疫效应。4．肿瘤免疫微环境(TME):在“冷肿瘤”的免疫抑制微环境中，一些免疫抑制细胞及因子可以阻止T细胞的启动和浸润。TGFβ可有效的促进免疫逃逸，由CAFs产生，CAFs是肿瘤基质中的关键细胞成分，通过多种机制导致免疫抑制和T细胞排斥，并促进肿瘤生长；色氨酸代谢异常也与免疫耐性有关；TAMs通过调节细胞外基质(ECM)和介导CCL2、CCL5的硝化对肿瘤中的T细胞进行排斥。5．代谢竞争：肿瘤细胞的典型特征是高葡萄糖摄取率和糖酵解活性，在这个过程中，TME中的葡萄糖被迅速消耗，乳酸大量增加，对浸润的T细胞产生代谢应激，导致局部免疫抑制和ICI耐受；除了葡萄糖，肿瘤和免疫细胞之间的代谢竞争还包括氨基酸和脂肪酸，如肿瘤中胆固醇的高酯化率抑制了T细胞受体(TCR)的聚集和免疫突触的形成等。接下来介绍几种促使T细胞进入肿瘤，以提高ICIs疗效的方法（图3）。图3.“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”一、促进T细胞启动的治疗方法1、免疫佐剂：指那些同抗原一起或预先注入机体内能增强机体对抗原的免疫应答能力或改变免疫应答类型的辅助物质，应用最多的是弗氏佐剂和细胞因子佐剂。2、溶瘤病毒(OVs)：一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，除选择性的肿瘤溶解外，它们可以激活先天性和适应性的免疫反应，导致TME的改变。OVs和ICIs联合治疗可以改善CD8+T细胞的浸润和激活，有助于克服癌症患者对ICIs的耐受。3、放化疗：越来越多的证据表明，化疗和放疗对肿瘤的抑制也依赖于刺激免疫系统。放疗可通过诱导肿瘤细胞表达和释放趋化因子，促进效应T淋巴细胞向肿瘤部位的运输，对剂量控制要求较高，许多化疗药物还可以通过增强免疫原性和增加T细胞浸润来发挥免疫刺激作用。联合ICIs可进一步增强免疫应答，抑制肿瘤转移和复发。4、局部热消融疗法：该疗法利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死。目前，常用的热消融方法有射频消融(RFA)、激光消融(LA)、微波消融(MWA)和高强度聚焦超声(HIFU)消融。二、增加抗原特异性T细胞数量的治疗方法1、过继细胞疗法(ACT)：指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，再向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发体内的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体(CAR-T)和自然杀伤细胞(NK)等。2、癌症疫苗：治疗性疫苗扩大了肿瘤特异性T细胞的池，增加了T淋巴细胞到肿瘤区域的运输，已成为新兴的免疫治疗方式，Sipuleucel-T是首个FDA批准的癌症疫苗。相关研究表明，使用个性化癌症疫苗结合免疫检查点封锁可以在患者中产生特异性免疫应答。三、促进T细胞转运和浸润的治疗方法1、致癌通路抑制剂：致癌通路抑制剂的使用有助于扭转固有的T细胞排斥。PI3K-AKT通路的激活与细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的浸润抑制有关，在小鼠肿瘤模型中，PI3Kβ抑制剂和ICIs联合使用可显著增加浸润T淋巴细胞的数量；此外，用CDK4/6抑制剂治疗CT26同基因小鼠肿瘤，可使得肿瘤浸润T淋巴细胞增加，T细胞活性显著上调。2、表观遗传修饰抑制剂：表观遗传疗法可以通过多种机制将肿瘤从免疫“冷”状态转化为免疫“热”状态。比如，表观遗传药物可增强CXCL9、CXCXL10、CCL5等多种趋化因子的表达，促进T细胞转移到肿瘤；DNMT抑制剂guadecabine上调乳腺肿瘤细胞中MHC-I的表达，增强IFN-γ反应，并促进T细胞招募到肿瘤，与一种抗PD-L1抗体也具有协同作用。3、抗血管生成疗法(AT)：促血管生成信号和抗血管生成信号之间的失衡导致的持续血管生成是肿瘤的特征之一。AT在结构和功能上克服肿瘤血管异常，改善组织灌注，增加免疫效应细胞的浸润。贝伐珠单抗是第一种FDA批准的血管生成抑制剂。考虑到血管正常化与免疫重编程的关系，联合治疗可能会进一步逆转免疫抑制的微环境，提高免疫治疗的疗效。4、TGFβ/CXCR4抑制剂：在一个具有免疫排斥表型的乳腺癌小鼠模型中，抗PD-L1和抗TGFβ抗体的联合治疗可显著减轻肿瘤负担，增加肿瘤浸润T细胞，特别是CD8+T效应细胞。在PDAC模型中，CXCR4抑制剂AMD的使用促进了T细胞的积累和肿瘤消退分级。调节某些趋化因子有助于肿瘤特异性T淋巴细胞归巢，逆转免疫抵抗。四、基于纳米技术的新型癌症疗法纳米药物结合免疫治疗可以促使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，纳米药物有三种不同的靶向途径：肿瘤细胞、TME和外周免疫系统(图4)。靶向肿瘤细胞的纳米药物可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，增加肿瘤免疫周期；当靶向TME时，纳米药物可以抑制免疫抑制细胞和免疫抑制分子，并增强效应免疫细胞的活性和功能；靶向外周免疫系统时，纳米药物可以促进引流淋巴结(DLNs)中的抗原呈递和CTL产生。图4.利用纳米药物改善T细胞浸润肿瘤光疗(PT):PT包括光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)，已成为治疗实体肿瘤，特别是浅表肿瘤的一种潜在疗法。PTT和PDT分别通过热损伤和化学损伤诱导ICD，增强CTL的浸润和免疫治疗反应，二者协同可获得良好的抗肿瘤效果。PT与免疫治疗协同作用，也能有效抑制肿瘤的生长。磁热疗(MH)：MH是指在交变磁场(AMF)中，通过磁性纳米粒子(MNPs)的滞后和松弛效应，将磁能转化为热能，对肿瘤进行选择性加热。除热杀伤肿瘤细胞外，MH还可诱导ICD。高能聚焦超声(HIFU)：HIFU利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理特征，将体外低能量超声波聚焦在体内癌灶处，通过焦点处高强度超声波产生的高温等效应，使靶区内组织完全毁损，不损伤靶区外组织，实现无创切除实体肿瘤。在一些研究中，HIFU联合免疫治疗取得了显著疗效。以上方法不需要肿瘤抗原的先验知识，并诱导内源性个性化原位疫苗的产生。然而，通过非炎性细胞凋亡或消融杀死实体肿瘤并不能使肿瘤细胞具有足够的免疫原性。焦亡是一种促炎形式的细胞死亡，通过大量炎症分子的释放，引起抗肿瘤T细胞反应，利用纳米技术诱导细胞焦亡可增加肿瘤细胞的免疫原性，有效改善肿瘤内T细胞的浸润(图5)。此外，考虑到血液循环时间短、在肿瘤组织中渗透和积累不足等问题，在光疗或化疗中，可变尺寸的纳米粒子可能更利于实现纳米药物的深度渗透，提高T细胞的浸润。图5.焦亡和纳米粒子尺寸转变今天的文章就分享到这了，希望大家能有所收获吆，haveaniceday!欢迎

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