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妇科肿瘤研究进展
本文首次发表于《协和医学杂志》（;7(1):37-43）。经杂志社和彭澎博士授权发表于协和妇产科文献月报，以飨读者。
我们把年10月和11月份发表于重要的国际综合性期刊、妇产科期刊以及妇科肿瘤学期刊上，关于妇科恶性肿瘤的重要文献进行简要介绍。这些文献的内容涉及各种妇科恶性肿瘤的病因、预防、筛查、诊断、治疗、预后评估以及生活质量等各个方面。因为文献数量众多，限于篇幅所限我们仅选取了样本量较大、证据质量较高（如随机对照研究）或者和临床热点结合比较密切的文献。
一、病因学
高危人乳头瘤病毒（HPV）和低危HPV同时感染对于宫颈癌发病学的临床意义存在争议。在两项巢氏病例对照研究中，作者收集了例宫颈涂片，包括后续诊断原位癌（CIS/CIN3，n=）或宫颈鳞癌（SCC，n=）的患者，以及个体化匹配的对照人群（在后续随访研究中保持无病状态）。中位随访时间6.4至7.8年，所有涂片都进行HPV检测。结果和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其宫颈鳞癌的风险明显降低（RR0.2，95%CI0.04-0.99，P=0.）。但是这种作用未见于宫颈原位癌（RR1.1，95%CI0.4-3.6）。和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其诊断宫颈鳞癌的间隔要长4.8年（P=0.06）。1
由于多基因谱介入，遗传性（或家族性）乳腺癌和（或）卵巢癌（HBOC）的遗传检测迅速发展，这种方法和单纯BRCA1/2检测相比，能够多发现40%到50%的携带遗传性癌症基因突变的个体，但是这种发现是否能够改变临床管理仍属未知。发表于JAMAOncology的一篇研究招募了例适合进行HBOC评估且没有BRCA1/2突变的病例。结果在例研究对象中，40例（3.8%）BRCA1/2阴性的患者携带有害突变，最常见的是中危乳腺癌和卵巢癌基因（CHEK2，ATM和PALB2）以及Lynch综合征的错配基因。鉴于BRCA1/2有害突变在类似队列中的发生率为9.0%（见于其他报道），因此多基因谱检测要比单纯BRCA1/2检测能够额外发现3.8%的有害突变携带者。这些基因以及其他23例来自作者门诊的突变阳性个体中，绝大部分突变（92%）与患者及其家庭中发现的癌症谱相一致，说明这些基因检测结果具有临床重要性。另外，根据针对突变阳性亲属的管理策略，72%（42/58）有一级亲属的个体需要进行额外的家族检测，但这种临床效应局限于小部分检测的基因中，因为绝大部分已知基因已经能够改变某些患者的临床管理策略了。总之，在具有临床代表性的人群中，多基因谱检测用于遗传性乳腺癌和卵巢癌风险评估的结果和单纯BRCA1/2检测相比，很可能切实地改变更多患者的临床管理策略2。
上皮性卵巢有明显的遗传倾向。发表于JCO的一项病例对照研究旨在分析RAD51B，RAD51C与RAD51D基因的有害突变对人群中侵袭性卵巢癌的作用。研究对象包含侵袭性上皮性卵巢癌例，健康对照例以及例BRCA1/2阴性的、没有卵巢受累的女性（来自UnitedKingdomFamilialOvarianCancerScreeningStudy[UK_FOCSS]研究）。结果在卵巢癌患者中发现28例（0.82%）有害突变，而对照组发现3例（0.11%，P0.）。卵巢癌病例中RAD51C突变（14例，0.41%）和RAD51D突变（12例，0.35%）要比RAD51B突变（2例，0.06%）更为多见。来自UK_FOCSS研究的未受累参与者中发现了13例（0.65%）RAD51突变：7例RAD51C，5例RAD51D，1例RAD51B。这个比例显著高于对照组（P0.）。另外，RAD51突变携带者要比非携带者更容易有卵巢癌的家族史（P0.）。这些结果证实了RAD51C和RAD51D是中等风险的卵巢癌易感基因，它们造成的上皮性卵巢癌风险可能成为常规临床遗传检测中和BRCA1/2一起筛查的依据3。
有证据显示炎性反应作为启动因素和促进因素可能增加癌症发生的风险。来自美国国立癌症研究所（NCI）的研究对炎症和肿瘤的关系进行了基因水平的检测，包括例癌症患者和例对照。结果发现炎性反应和结直肠癌有关（P=0.），炎性相关细胞周期蛋白和肺癌有关（P=1.35′10-6），免疫活化和卵巢癌有关（P=0.），另外，免疫系统发育的序列变异在乳腺癌发病学中扮演了重要角色（P=0.），而固有免疫反应参与结直肠癌风险（P=0.）和卵巢癌风险（P=0.）。据此，炎性反应及其相关亚途径和肺癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌相关4。
二、预防
一项研究比较了接种和未接种HPV疫苗的女性之间的细胞学和组织学差异，共纳入1,例≤26岁的女性。接种HPV疫苗的女性和未接种的女性相比，其细胞学呈现高度病变（原位腺癌，AGC，ASC-H）的可能性要少53%（OR0.47，95%CI0.34-0.66），组织学出现CIN2+的可能性要少36%（OR0.64，95%CI0.48-0.85）5。
三、诊断
一项来自比利时的单中心研究比较了宫颈癌影像学分期和手术分期的准确性及对预后的影响。所有例患者分期IB2-IVA期，术前都行PET-CT，PET或CT检查进行影像学分期。所有患者都进行了包括腹主动脉淋巴结切除在内的分期术，腹主动脉旁淋巴结切除至肠系膜下动脉水平。其中例患者影像学上腹主动脉淋巴结正常或没有特别明显的恶变（例内镜手术，15例开腹手术）。结果即使是影像学发现为阴性结果，依然有8%的患者会出现腹主动脉旁淋巴结转移6。
四、治疗
1.手术及相关问题
ArnaboldiP等的研究分析了49例拟行盆腔廓清术患者围手术期精神心理应激的发生率，并分析围手术期精神心理应激和临床参数之间的相关性。结果发现40%的患者在住院前有明显的应激状态，但她们有一定自我调节的适应程度7。
在一项前瞻性研究中，例IIB-IVA期宫颈癌患者随机接受腹腔镜分期+放化疗或单纯放化疗治疗。最终分别有例患者接受手术分期，其中例适合分析。患者平均年龄47.2岁，平均BMI=26.2，IIB、IIIA、IIIB和IV期分别有85例、4例、29例和3例。两组在Karnofsky功能状态评分、组织学、患病率和淋巴血管间隙浸润等参数上没有差别。总计93.4%的患者实现了后腹膜腹腔镜手术，没有手术相关死亡事件发生。其中1例患者转开腹手术，2例出血超过ml。平均切除的盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结有19枚和17枚，阳性淋巴结数目分别为2.4枚和1.3枚。在例手术患者中40例（33%）分期升级8。
H?ckel等于年提出“子宫全系膜切除术（TMMR）”的术式，这种术式是基于个体发育的“隔间”胚胎学理论，对于宫颈癌患者而言，TMMR切除了苗勒氏管来源的组织（全子宫、双卵管、全部宫骶韧带和中上三分之二阴道），保留非淋巴组织的隔间结构（盆腔自主神经、旁观血管等），范围已足够大，达到了极高的根治性，不需要再行补充放射治疗，避免了放疗所带来的不良反应，能达到较高的肿瘤局控率，对于早期的宫颈癌患者而言，具有巨大的发展潜力。但手术难度较高，并发症发生率也较高。发表于GynecologicalOncology的一项多中心研究中，纳入71例FIGO分期IA2-IB1期、行腹腔镜下子宫全系膜切除的宫颈癌患者。中位手术时间分钟，估计出血量ml，中位住院时间6天。总计8例因为术中合并症（包括1例左侧髂内静脉损伤，6例脏器损伤，1例输尿管损伤）转为开腹。术后发生2例膀胱阴道瘘和1例腹腔积血9。
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