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胸心外科学国际肺腺癌新分类和个体化肺
第一节引言
年伊始，国际肺癌领域的一个大动作，是国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）联手在《JournalofThoracicOncology》上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准。
由于肺癌的异质性，同一治疗手段对肺癌的治疗效果往往是南辕北辙，由此，肺癌领域的临床研究和临床处理，重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减少其异质性，从而达到治疗的归一。从肺癌的分类历史看，分类逐渐从粗放型向精致型演进。先是上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单分类，而后是早期、局部晚期和晚期的分类，接着是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。
总体而言，这些分类基本是单学科的自娱自乐，并没有多学科的融汇和贯通，特别是非小细胞肺癌的病理学分类几乎对治疗和预后没有重大的指导作用，以至于在相当长的一段时间内，临床医生只要依据非小细胞肺癌这一粗放的分类就可以进行无差别的治疗了，这也是半个世纪来肺癌治疗裹足不前的重要原因之一。
进入了21世纪，新的诊断技术新的治疗药物特别是对肺腺癌分子生物学的深入了解，诞生了新的治疗模式，对肺癌的分类需求就显得特别迫切了。于是就有了这一国际著名学会联手精心而作的肺腺癌新分类。
回顾肺腺癌新分类的发展历史，年人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性；年提出了腺泡状腺癌、乳头状腺癌，细支气管肺泡癌，实性腺癌四种基本分类；年Noguchi发现肺腺癌六种预后不同的分型后，近十数年，细支气管肺泡癌(BAC)成为了肺癌研究领域的主角之一，年肺腺癌EGFR活化突变的发现，更使高突变率的BAC腺癌混合亚型成为热词。
按照版的新分类标准，引入了原位腺癌(AIS)的新概念取代原来的单纯型BAC；以鳞屑状生长为主、浸润成分小于5mm的微侵袭腺癌(MIA)取代原来BAC伴局灶浸润。这两类患者淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近%的疾病特异性存活（disease-specificsurvival），其中BAC-AIS被摘掉了恶性肿瘤的这顶帽子，和非典型腺瘤样增生（AAH）同被列入癌前病变。
肺腺癌新分类让肿瘤胸外科医师有似曾相识感，AIS和MIA的概念移植于乳腺癌病理分类。同样，回顾乳腺癌手术和肺癌外科发展史，也发现两者有不少的
相似之处：乳腺癌的外科手术治疗历史悠久，至今已有多年，经历了局部切除、乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术和保乳手术“由小到大，再由大变小”的5个阶段。肺癌外科步乳腺外科后尘，在诞生的短短年间，已经经历了肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除、到如今的标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到将来的选择性亚肺叶切除和淋巴结切除的倾向“由大变小，由小变大，再由大变小”4个阶段。
现今肺癌标准术式的确立是基于临床分期Ⅰ-ⅢA期患者中，肺叶切除和楔形或肺段切除对比，可减少局部复发率；系统性淋巴结清扫和采样术对比，可提高术后病理分期的准确性、延长生存两大循证医学证据。虽然“BAC”这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是BAC还是AIS，这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性不会因而改变。
而近期肺癌淋巴结选择性切除的个体化外科治疗策略却是伴随影像学技术的进步，对诊断毛玻璃样改变(GGO)的敏锐度增高，使周围型直径小于2cm的小肺癌接受微创手术日益增多；建立在对AAH-AIS-MIA-LPA等一系列生长缓慢特殊类型肺癌分子生物学特性深刻认识的基础上。
第二节国际肺腺癌新分类
一、新分类核心：惰性、多样性和演变性
新版肺腺癌新分类虽然摒弃了细支气管肺泡癌的称谓，但其核心仍然根源于原“细支气管肺泡癌”的三性：惰性、多样性和演变性。BAC打破了肺部肿瘤的众多所谓的定律，同时又建立了很多新的规则和名词，有著名学者称之为“肺癌研究领域的果蝇”。肺泡位于呼吸道的最终末一级，肺泡细胞癌顾名思义是沿氧气和二氧化碳交换的肺泡膜生长，这一现象在年前已经被louis教授发现，肿瘤细胞分化良好是BAC的第一个重要特性。
年，LouisMalassez教授首次报道了BAC在显微镜下的惰性特征，保持完整的肺泡结构，肿瘤细胞分化良好，沿肺泡壁生长，基底膜仅有轻度反应。它打破了恶性肺部肿瘤生长的“两年定律”，不遵守PET检查SUV值增高的规律，由此挑战肺癌的标准术式，肺叶切除加系统性肺门纵隔淋巴结清扫，小于2cm的纯BAC五年肿瘤特异性生存率接近%。
另一方面，肺泡细胞癌和羊肺腺瘤病在形态上极为相似，羊肺腺瘤病称为Jaagsiekte病，病羊往往容易在羊群中离群，奔跑后气喘，并吐白色泡沫，第一只克隆羊多莉年6岁时死于Jaagsiekte病，由此BAC不完全是一只羊，而是一只披着羊皮的狼，在惰性的基础上存在演变性和多样性，在肺腺癌的发生发展过程中，伴随一系列分子事件和相应的影像病理学改变，实性成分增加，特定条件下演变成侵袭性的腺癌。
二、和个体化外科相关的术语和定义更改
MSKCC的WilliamD.Travis教授经多方意见征集，联合来自肿瘤学、肺病学、分子生物学、病理学、放射学和外科等不同学科的40多名肺部肿瘤专家，以IASLC/ATS/ERS的名义发布了新的肺腺癌分类标准。该分类标准涉及手术切除、小活检和细胞学标本，将为肺腺癌提供统一的术语和诊断标准。
按照这一标准，过去10年中，肺癌领域上升最快的一些热词，如BAC和腺癌混合亚型将会逐步淡出我们的视野。对于手术切除标本，引入了完全沿肺泡间隔贴壁样生长的原位腺癌（AIS，取代原来的纯BAC）和以贴壁样生长为主、浸润成分小于5mm的微浸润腺癌（MIA）的新概念，这两类患者如接受手术切除，可获得接近%的疾病特异性存活（disease-specificsurvival），其中AIS和非典型腺瘤样增生（AAH）同被列入侵袭前病变，AIS和MIA大多为非粘液腺癌。侵
袭性腺癌的分类依据经标本全面病理评估后确定的占主要成分的亚型，包括贴壁样（代表以往大多数非粘液混合亚型BAC）、腺泡样、乳头样和实性类型，新增微乳头状腺癌作为一种新的病理亚型，变异亚型包括侵袭性的粘液腺癌（原粘液型BAC），胶体样、胎样和肠型腺癌。
此外，分类标准对T分期的测量做了重新调整，对于影像学所发现的部分实性和病理学诊断的混合亚型病灶，仅测量实性部分和侵袭性部分作为肿瘤的大小。制定上述分类原则的目的是使病理学更好的服务于临床实践、基础研究和临床试验。
（一）、不再使用“细支气管肺泡癌”（“Bronchioloalveolarcarcinoma”,”BAC”）这一诊断术语。
年WHO分类对BAC的诊断作了严格规定，只有肿瘤细胞沿着肺泡贴壁生长（lepidicgrowth）并且无间质、血管或胸膜浸润证据才能诊断为BAC。
但由于上述提及的BAC多样性，许多病理医生还是将一系列沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为“BAC”，给临床诊治和研究造成很大混乱，而且给癌症登记流行病学研究带来困难。因此，新分类废除了“BAC”这一诊断术语，代之以独立的概念。
（二）、提出原位腺癌这一概念，并归入浸润前病变新分类将非典型腺瘤样增生和原位腺癌均归入肺腺癌的浸润前病变。
1、非典型腺瘤样增生（Atypicaladenomatoushyperplasia,AAH）诊断标准同年WHO分类。AAH病变局限（≤0.5cm），增生的细胞为肺泡II型细胞和/或Clara细胞，轻至中等异型，衬覆肺泡壁，有时衬覆呼吸性细支气管管壁。增生的细胞为圆形、立方形或低柱状，核圆形或卵圆形，细胞之间常有空隙，不互相延续。影像学上，AAH通常为≤0.5cm的毛玻璃样结节（GGN）。病变可为单个或多个，密度很低，表现为纯GGN，病变内任何正常结构如血管都能清楚显现。AAH可长期稳定不变，临床上不需要处理，通常每年CT随访一次。
2、原位腺癌（Adenocarcinomainsitu,AIS）相当于原来≤3cm的BAC，癌细胞完全沿着以前存在的肺泡壁生长，无间质、血管或胸膜浸润。肺泡间隔可增宽伴硬化，但无瘤细胞间质浸润。此外，肺泡腔内无瘤细胞聚集，也无瘤细胞形成乳头或微乳头生长方式。几乎所有AIS为非黏液性，由肺泡II型上皮和/或Clara细胞组成。黏液性AIS极少见，癌细胞高柱状，细胞核位于基部，胞浆富含黏液，有时可类似杯状细胞。
AIS切除后预后极好，5年无瘤生存率达%。组织学上，AIS无真正浸润的证据，故新分类将AIS归入浸润前病变。由此也成为肺实质切除范围可以缩小到理论依据。影像学上，AIS的典型表现为纯GGN，在HRCT上比AAH的密度稍高，有时病变为部分实性结节，偶为实性结节。黏液性AIS常表现为实性结节或实变。
AIS的大小不一，生长缓慢，淋巴结转移罕见，临床上不需要立即干预。对于≤1cm的AIS通常至少每年CT随访一次，当病变增大或密度增高，提示可能进展为浸润性癌。如最初病变较小，随访中病变增大至1cm时，需密切随访，每6个月至1年做一次CT检查。
（三）、肺腺癌中区分出微浸润性腺癌
微浸润性腺癌（Minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA）定义为肿瘤细胞明显沿肺泡壁生长的孤立性，≤3cm的小腺癌，伴有病变内1个或多个≤0.5cm浸润灶。多个浸润性以最大直径浸润灶为准，而不是将多个大小不等浸润灶的直径相加。大多数MIA也为非黏液性。
浸润成分判断标准是：（1）肿瘤细胞除沿着肺泡壁生长外，还有腺癌的其他组织学亚型（即腺泡、乳头、微乳头和/或实性）成分；（2）肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞性间质中。当肿瘤内存在淋巴管、血管或胸膜侵犯以及出现肿瘤性坏死时，不能诊断为MIA，应直接诊断为浸润性腺癌。
影像学上，MIA表现不一，非黏液性MIA通常表现为以毛玻璃样成分为主的部分实性结节，实性成分位于病变中央，≤0.5cm。黏液性MIA很少见，表现为实性或部分实性结节。影像学定义CT上的结节其最大直径≤3cm，如病变3cm则称为肿块。影像学上结节≤3cm的阈值与病理诊断AIS或MIA最大直径一致。对于≤2cm、CT表现为实性结节，标准外科治疗仍考虑为肺叶切除术，5年无瘤生存率接近%。
最近，多项研究显示肿瘤≤2cm的早期肺癌行亚肺叶切除，其局部复发率和生存率与肺叶切除没有区别。关于手术治疗的方法尚需更多的临床试验予以证实。新分类中确定AIS和MIA的大小为≤3cm，但实际上2cm的AIS非常少见，对于2cm的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚无循证医学资料。
（四）、浸润性腺癌分类的变化
1、新分类不再推荐使用混合性亚型浸润性腺癌。由于70-90%手术切除的肺腺癌为浸润性腺癌，其中约80%由多种组织学亚型混合组成，新分类最重要的变化之一是提出按腺癌中最主要的组织学亚型分类，而不再使用混合性亚型。原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm，则诊断为贴壁为主的（lepidicpredominant）浸润性腺癌，其他亚型分别为腺泡状为主、乳头状为主、微乳头为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌。
浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分5%，而不是以前大多数研究所采用的10%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比。
2、贴壁为主的腺癌（lepidicpredominantadenocarcinoma,LPA）由肺泡II型细胞和/或Clara细胞组成，肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的AIS和MIA，但浸润灶至少一个最大直径0.5cm时诊断为LPA。浸润的定义同MIA，即除了贴壁状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为LPA，而不是MIA。
另一点需注意的是贴壁状生长方式可见于转移性癌和浸润性黏液腺癌中，但LPA只能用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不是以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌，这也不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA。LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I期LPA的5年无复发生存率达90%。
三、贯穿新分类的特点
（一）、多学科交融
新分类由国际上三个学会中知名的病理医师、放射诊断医师、肿瘤内科医师、胸外科医师和分子生物学家等多学科专家，在充分复习文献和举办多次会议反复论证的基础上形成。这一新分类不是病理医师为病理医师制订的分类，而是结合形态学、免疫组织化学和分子生物学，并融入临床和影像学资料制订的，能更好地为临床诊断和治疗决策服务的分类。
（二）、独立于TNM分期的预后指标
众所周知，TNM分期是目前肺癌最重要的预后指标，传统的病理分类对治疗和预后并没有指导作用，而新分类系统可以明确的分割预后，同时也有人认为新分类系统可以作用同一疾病的不同发展阶段。这种预后和肺癌的影像学、病理形态甚至分子标记物都有强相关性，实性浸润性成分越多，预后越差，同时也决定着治疗的选择，成为肺癌个体化外科的基础。
图三病理亚型和预后的关系
第三节临床和实践启示
一、肺实质切除范围个体化
自年代开始，无论肿瘤大小，解剖性肺叶切除术成为可切除非小细胞肺癌手术治疗的标准。但肺癌多发的中老年人肺功能往往受限，如何减少创伤，缩小切除范围，保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。胸外科学者在早期的肺癌外科治疗探索后逐渐考虑缩小手术范围，以图实现肿瘤切除和保留肺功能两者最大化。
年代至年代，随着影像技术的发展，有多位作者报告较更局限的肺切除术在早期非小细胞肺癌（T1N0）可达到与肺叶切除术相似的疗效。这类术式我们称为局限性切除术（limitedresection），局限性切除定义是少于一个肺叶的切除术，如周围型肺癌的楔形切除术（wedgeresection）或解剖性的肺段切除术（segmentresection）。
局限性切除术在理论上可更多地保留肺功能，减少围术期死亡率和并发症发生率等优点，而缺点是可能因切除范围的不足和不能完全清扫N1淋巴结而增加复发率。局限性切除术理论上的优点和缺点都非常明显。显然，要解答这一重要的问题需要一项随机对照临床试验。由此，肺外科界影响深远的一项多中心前瞻性随机对照临床试验拉开帷幕！
北美肺癌研究组（LungCancerStudyGroup，LCSG）LCSG研究有43个中心参与进行了一项外科前瞻性随机对照临床试验以明确局限性切除术治疗早期NSCLC（周围型、T1N0）能否取代肺叶切除术。试验自年起耗时6年入组，研究十余年至年发表初步的结果。
我们复习一下研究的入组和操作标准：入组患者术前临床分期为T1N0的周围型肺癌（在后前位胸片上，肿瘤的最长径≤3cm），经纤维支气管镜检查未能见到肿瘤。肺段切除术要求切除两个以上相邻的肺段。肺楔形切除术要求切除距肿瘤至少2cm的正常肺组织。术者在开胸后确定肿瘤大小。
术中冰冻切片检查包括肺段、肺叶、肺门和纵隔淋巴结以明确是否为N0（如术前未获得病理诊断者，需术中冰冻切片确诊）。淋巴结活检每组至少取一个淋巴结送冰冻切片。术者同时在术中评估是否能行局限性切除。完成切除肺叶或肺段并对所有淋巴结组进行采样后，术者应通过冰冻切片明确肿瘤已达到完全切除。如果发现分期超过T1或N0，则应马上进行肺叶切除术并判断为不适合入组。
只有经以上步骤确定符合入组要求后，患者才进入随机分组。随机分组在术中由研究中心通过电话确认。我们可以发现，LCSG研究的设计即使放在今天也是非常严格的，所以该研究的设计方法为随后的相关外科随机对照临床试验设计所效仿。
研究的结果令人失望：与肺叶切除术相比，接受局限性切除术的患者局部复发率增加了3倍（楔形切除术增加3倍，肺段切除术增加2.4倍），与肿瘤相关的死亡率增加了50%！在LCSG中，有25%（/）的临床Ⅰ期（T1N0）患者在术中行淋巴结活检时发现更高的N分期，诊断肿瘤时的体积不同的三组局部复发率和肿瘤相关死亡率相似。而且，出乎意料，局限性切除术没有减少围术期死亡率，除FEV1外，长期肺功能也没有优势！
LCSG研究的结果有力地支持肺叶切除术仍为早期可切除NSCLC的金标准。局限性切除术局部复发率更高提示原因可能是因为该术式无法完全切除的肺叶残留微转移灶或肺内存在N1淋巴结微转移。另外，胸片可能也不足以发现CT上常发现的多发小结节。然而，LCSG因为得不到NCI资助而于年解散，所以LCSG研究没有能够发表最终的详细结果，这可说是该研究留下的一个遗憾。
在研究结果发表后的20年间，LCSG研究的结论未受到有力的挑战。但也就在这过去的20年里，肺癌的影像诊断技术和病理组织学分类研究快速发展。结合小样本回顾性的病例系列报告，提示某些特殊类型的小肺癌仅行局限性肺切除术已然足够。
例如，研究显示，肿瘤大小3～10mm者淋巴结转移几率几乎为0，而＞2cm的实性肺结节N1淋巴结转移可达12%。于是，在21世纪第一个十年快要结束之际，分别来自北美和亚洲比较局限性肺切除术和肺叶切除术的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照研究启动了。这一次，他们将在更高的起点上挑战LCSG研究的结论。
年，北美的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验CALGB研究启动，研究将肿瘤长径≤2cm的周围型非小细胞肺癌ⅠA期患者随机分为肺叶切除术组和肺段或楔形切除术组。计划入组例患者。主要观察指标为无瘤生存期，次要指标为总体生存期、局部和全身复发率、肺功能以及围手术期并发症等。
年，日本的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验JCOG研究启动，入组标准为肿瘤长径≤2cm周围型ⅠA期非小细胞肺癌，患者随机分为肺叶切除组和肺段切除组，计划入组1例患者。主要终点是总生存，次要研究终点为无进展生存、复发情况、术后肺功能等指标。
这两个新研究基本上遵循了LCSG研究的设计，入组标准和手术程序均相似。但这两个新研究并非简单地重复LCSG研究，针对LCSG的缺点有了新的设计和更高的标准。首先，为达到足够的统计学效能，入组规模很大，都达到0例以上，这是多中心外科临床试验才能达到的样本量。
其次，两个新研究均要求高分辨率增强CT，与LCSG的胸片相比，能够发现更小的多发结节。此外，两个新研究都只纳入≤2cm的周围型肺部肿瘤，排除了纯毛玻璃样阴影（ground-glassopacity，GGO）。
最终，入组的患者按肺癌分期均属于T1a，肺肿瘤生物学上的一致性很高。两个研究都计划到年结束入组，所有患者随访5年。参照LCSG研究，从临床试验入组结束到获得初步的结果，我们可能还要再等下一个五年，甚至是十年。
限于落后的影像学技术和对早期肺癌生物学特性认识的不足，LCSG研究最终得出了局限性肺切除术劣于肺叶切除术的结论。肺叶切除术仍然是早期非小细胞肺癌治愈性手术的标准术式。局限性肺切除术仅限于妥协性的手术，应用于肺功能不足、高龄患者。两个新研究给了我们新的期待，早期乳腺癌缩小手术范围的例子让我们也憧憬着早期肺癌不远的将来手术术式的转变。
为了使局限性切除术成为充分的肿瘤治疗，明确的术前及术中诊断是关键。术中决定小肺癌是否存在浸润成分的冰冻切片分析的准确性需进一步完善。冰冻切片预测值的范围为93-%，但不是所有文章都明确报道冰冻切片分析的准确性。
由冰冻切片评估肿瘤边缘可能存在问题，尤其是当两侧都使用过自动吻合钉时。已尝试刮擦或冲洗装订线，并随后行细胞学分析。当行亚肺叶切除术时，对于叶间、肺门或其他可疑淋巴结进行冰冻切片分析有助于评估分期，当发现阳性淋巴结，只要患者无心肺功能的限制，建议行肺叶切除术。
临床研究对照的设计往往针对正反观点碰撞最激烈的地方，我们从上述几项临床试验的设计可以看出亚肺叶切除的主要争议焦点和临界点。
JCOG入组直径小于2cm的腺癌，GGO成分为主，实性成分小于25%，相当于最大浸润成分小于0.5cm的MIA；JCOG入组直径小于2cm的腺癌，GGO成分占少数，实性成分25-%，相当于浸润成分大于0.5cm浸润性腺癌中的LPA；CALGB没有规定实性和GGO的比例，入组人群主要是浸润性腺癌。
由此对于JCOG入组人群生物学行为更好的AAH和AIS肺癌，目前主流观点可以接受观察或亚肺叶切除，而对于小于2cm的MIA-LPA-ID手术方式的选择，在没有新的证据时，不应急于在临床上扩大局限性切除的适应症，但可以在高龄、肺功能不良的患者进行妥协性手术。目前国内王俊等也在高龄肺癌人群中开展亚肺叶切除对比肺叶切除的临床研究。
图四亚肺叶切除临床研究入组人群和肺腺癌新分类
二、淋巴结切除范围个体化美国肿瘤外科学院历时十年关于淋巴结清扫范围的多中心随机对照研究
ACOSOG-Z公布结果，由于该研究设计的特殊性，和我们预期中的一样，这是一项阴性结果的研究：系统性采样组和系统性清扫组的总体生存没有差异，4%的患者纵隔淋巴结分期在术中采样为N0，而清扫后为N2（意味著4%接受不淋巴结采样的患者为不完全切除，这部分患者可能失去后续辅助化疗所带来的获益）。
在把这一研究的结论应用于临床实践前，需鍖椾含鐧界櫆椋庣殑浠锋牸鍖椾含鏈�濂界櫧鐧滈鍖婚櫌娌荤枟鏁堟灉
