抗击HER2青年说HER2阳性乳腺癌

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刘月平教授

医院病理科及病理教研室主任

CSCO乳腺癌专家委员会委员

CSCO肿瘤病理专家委员会副主任委员

河北省抗癌协会肿瘤标志专委会主任委员

人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)基因，即cerbB-2基因，定位于染色体17q21，其编码产物HER2蛋白为kD的跨膜精蛋白,主要与家族其他三种受体形成异二聚体而与各自的配体结合，下游酪氨酸激酶信号级联被激活，促进细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌中HER2阳性率为15%～25%。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。近年来，帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼和T-DM1等新的抗HER2药物不断研发成功上市，在HER2阳性乳腺癌的术前新辅助治疗、术后辅助治疗和复发转移治疗阶段，均取得了良好效果，重塑了临床治疗模式。HER2检测病理评估标准基于版美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）/美国病理学家协会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）和版中国乳腺癌HER-2检测指南（以下简称版指南），CSCO版指南中再次强调应对所有乳腺浸润性癌进行HER2状态检测。HER2蛋白和基因扩增的检测均应在内、外部质量控制良好的病理实验室进行，必须严格按照指南要求的程序操作，以保证结果的可靠性和准确性。HER2阳性定义为免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)3+和(或)原位杂交(insituhybridization,ISH)阳性；IHC2+，应进一步通过ISH等方法进行HER2基因扩增检测。目前的原位杂交方法包括荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH),显色原位杂交法(chromogenicinsituhybridization，CISH),银增强原位杂交(silver-enhancedinsituhybridization,SISH)等。对于HER2IHC的判读，版指南仅对HER2IHC2+判读进行了更新。HER2IHC2+包括两种情况：第一种为10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的完整细胞膜染色；第二种情况则与版指南相同，即当≤10%的浸润癌呈现强而完整的细胞膜染色时也属于HER2IHC2+。对于HER2细胞膜染色模式的认识是本指南的一大进步。双探针FISH的判读标准主要更新有三种情况：1）HER2/CEP17比值≥2.0，平均HER2拷贝数/细胞4.0：建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阴性。建议在报告中备注：在现有的临床试验数据中，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗HER2靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据。2）HER2/CEP17比值2.0，平均HER2拷贝数/细胞≥6.0：建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH阳性。3）HER2/CEP17比值2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0且6.0，现有的循证医学依据显示，若HER2的IHC结果非3+，此类FISH结果的患者能否从抗HER2靶向治疗中获益目前尚不确定，需等待更充分的循证医学依据。此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH报告中备注：此类患者HER2状态的判断需结合IHC结果，若IHC结果为3+，HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+，HER2状态应判为阴性。图1.浸润性乳腺癌HER2IHC结果AB图2.浸润性乳腺癌HER2双探针荧光原位杂交检测结果，图A示阳性；图B示阴性HER2表达与组织病理学特征的一致性版ASCO/CAPHER2检测指南指出，如果在原发乳腺癌穿刺活检标本中的初始HER2检测结果为阴性，观察到以下情况之一，则应在手术切除标本上重新进行HER2检测：1）肿瘤组织学分级3级：2）穿刺活检标本中浸润性肿瘤的数量很少；3）切除标本包含高级别癌，其形态不同于穿刺活检标本；4）经ISH和IHC检测后，活检标本HER2结果不明确；5）对活检组织标本的处理存在怀疑(如长时间缺血、固定时间短、固定剂不同)或者病理医师怀疑检测结果。此外，版指南强调临床医师和病理医师应该注意HER2检测结果是否与组织病理学特征相符，如下列组织学类型通常为HER2阴性，包括组织学分级为Ⅰ级的浸润性导管癌、经典型浸润性小叶癌，小管癌、黏液癌、筛状癌、分泌性癌、低级别腺鳞癌、腺样囊性癌等。上述肿瘤如HER2检测结果为阳性，则视为检测结果与组织病理学特征不符合，需要核实诊断或重新检测。此外，对于高级别浸润性癌伴黏液分泌的现象，HER2可呈阳性表达，此时组织学不可误诊为浸润性黏液癌。因此，在实际工作中，应注意HER2表达与病理组织学的一致性。如果出现不一致时，首先应核对标本，检测标本质量，检测免疫组化及原位杂交实验流程及方法，结合临床病理特征，必要时可与临床进行多学科病例讨论。HER2低表达及检测方法既往临床医生和病理医生

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