胃癌分类，组织学和分子病理学研究中的应

作者

BingHu1,NassimElHajj2,ScottSittler1,NancyLammert1,RobertBarnes1,AureliaMeloni-Ehrig3

1AnatomicPathology,AmeriPathCentralFloridaOrlando,

2Gastroenterology,MemorialHospital,Jacksonville,Florida,3MolecularPathology,AmeriPathCentralFlorida,Orlando,Florida,USA

3MolecularPathology,AmeriPathCentralFlorida,Orlando,Florida,USA

译者

文军程，武田中国有限公司

1背景简介

在过去的半个世纪中，胃癌是全世界第四大常见癌症及第二大癌症死亡原因（1,2）。虽然在过去的半个世纪中胃癌的发病率逐渐下降，但胃近端癌呈上升趋势（3,4）。目前，胃癌仍然是美国癌症相关死亡的第七个最常见的原因（5），并且晚期胃癌的预后仍然很差。胃癌的发生是一个多步骤、多因素的过程。肠型胃癌的发生往往与环境因素相关，如幽门螺杆菌感染，饮食和生活方式，弥漫型胃癌更多与遗传异常相关。分子医学的最新进展，不仅揭示了胃癌的发生，而且还提供了新的预防，诊断和治疗干预的方法。

2胃癌的分类

2.1贲门和胃食管交界处（GEJ）胃癌

胃癌临床上分为早期和晚期胃癌，以帮助确定适当的干预措施，在组织形态学主要成分的基础上分出亚型。按解剖位置基础上的分类，当肿瘤位于近端胃或贲门部，特别是当肿瘤还涉及胃食管连接处（GEJ）时分类经常出现困难。这不仅是因为由于幽门螺杆菌感染的贲门粘膜和继发于返流性疾病的食管远端粘膜内衬柱状上皮化生有共同的病理特征和免疫表型，也是因为胃贲门的解剖定义没有普遍的共识（6,7）。为了解决这个问题，提出了几个分类。国际胃癌协会批准该计划，把胃癌分为I，II型和III型分别代表远端食管，贲门和远端胃贲门肿瘤（8）。然而这种分类并没有明确定义这些解剖位置。最近，由美国癌症联合委员会第七版TNM分期（AJCC）根据肿瘤的中心位置和GEJ累及与否简化了近端胃癌的分类（9）。如果肿瘤的中心是在胸下段食管或胃食管内，或小于5厘米的肿块延伸到胃食管或食管远端，要归类为食管癌的阶段。如果肿瘤中心大于5厘米并末端位于远端的胃食管交界处，或肿瘤中心位于胃食管内小于5厘米，但不延伸到胃食管或食管，是分类为胃癌的阶段（9）。这个分类，虽然对于病理学家很简单，仍可能面临一些新的挑战。例如，如果肿瘤的近端延伸到胃食管只有0.5厘米（即使肿瘤的前端是4厘米并从中心延伸到胃），巨大中心有4厘米在胃食管交界处以下的胃食管贲门癌仍然可以诊断和分类为食管肿瘤。这对于手术医生术中认为食管癌可能是困难的。此外，黄等最近的一项回顾性研究表明，贲门癌累及胃食管或食管远端至少在中国人口更适当的分类是作为胃而非食道癌（10）。在这项研究中，贲门癌根据侵袭的深度，阳性淋巴结的状态和远处转移，包括胃和食管肿瘤。对肿瘤分期和累积生存率进行研究和比较显示，贲门癌起源于胃是更合适的（10）。为了更好从食管或胃食管恶性肿瘤中区分胃贲门癌，显然需要更多的研究，如较大的患者样本，肿瘤分子分析，临床随访资料分析，定义新辅助治疗后肿瘤的位置，以确定最初巨大肿瘤来源于“胃”，或者“胃食管交界/食管”。

2.2早期和晚期胃癌

早期胃癌的定义为浸润癌局限于粘膜和/或粘膜下层，无论有无淋巴结转移及肿瘤的大小（11）。大多数早期胃癌体积小，直径2至5厘米，通常位于胃小弯角周围。一些早期胃癌可呈多灶性，往往预示预后较差。眼观早期胃癌分为：I型肿瘤突出生长，Ⅱ型肿瘤浅表生长，III型肿瘤内生生长，IV型肿瘤浸润性生长与横向蔓延。根据日本内镜学会的意见，II型进一步分为IIA（升高），IIB（平坦）和IIC（凹陷）（12）。一个更新的巴黎分类将消化道浅表性瘤变分为三类。通过眼观和内镜观察，肿瘤被归类为0-I型息肉状生长（再细分为0-IP带蒂生长和0-Is固定生长），0-II型为非息肉状生长（再细分为0-IIa轻度升高，0-IIB型扁平生长，而0-IIC型轻度凹陷生长），0-III型内生生长（13）。组织学上早期胃癌最常见表现为分化良好的，主要是管状及乳头状癌。仅仅通过粘膜组织病理进行评估，区别高分化癌、高度不典型增生或原位癌是具有挑战性的。当粘膜的间质纤维组织增生明显时，粘膜内侵犯可能不容易证实是否浸润到粘膜下。区分粘膜内癌，原位癌或高度非典型性增生很重要，因为胃粘膜内癌不同于结肠的粘膜内癌的是可以发生转移。一般来说，粘膜内浸润的组织学特征是单发肿瘤细胞，固有层显著融合了各种大小的肿瘤腺体。早期胃癌的预后良好，5年生存率高达90％（14）。与此相反，晚期胃癌侵入固有肌层或更外面的组织，预后更差，5年生存率约60％或更少（15）。进展期胃癌的外观结构，可以是外生型，溃疡型，浸润或混合型。基于Borrmann分类，进展期胃癌的大体外观可以分成I型息肉状生长，II型蕈伞型生长，Ⅲ型溃疡型生长，IV型弥漫浸润生长，当大量肿瘤细胞浸润胃壁，IV型也称为“印戒细胞癌革囊胃”。组织学上，晚期胃癌常有标志性结构和细胞学的异质性，几个病理生长方式共存。早期和晚期胃癌切除术前进行区别在临床上是重要的，因为它有助于决定是否需要进行新辅助治疗（手术前），而新辅助治疗已显示出改善无病生存期和总生存期（16,17）。虽然通过外观观察能够判断，但最准确的术前分期信息通常需要超声内镜（EUS）和计算机断层扫描（CT）获得（18）。

2.3胃癌的组织学分类

组织学上，胃癌在结构和细胞学水平上都表现了明显的异质性，往往与多种组织学成分共存。在过去的半个世纪中，胃癌的组织学分类主要依据劳伦标准，其中肠道型和弥漫型腺癌是两大组织学亚型，加上少见的不确定的类型（18）。肠道型约占54％，弥漫型32%，不确定型15％（19）。有证据表明，弥漫型胃癌更高发于女性和青年（20,21），而肠型腺癌往往伴有肠上皮化生与幽门螺杆菌感染（22,23）。

年WHO分类划分四个主要的胃癌的组织学类型：管状，乳头状，粘液和松散型（包括印戒细胞癌），再加上罕见的病理变异类型（24）。该分类是基于主要成分的组织学类型，这些主要成分往往共存少量的其他组织学类型成分。

管状腺癌是最常见的早期胃癌的组织学类型（图1）。它易于形成息肉状或蕈伞状团块，组织学表现为不规则扩张，融合或分支出各种大小的小管，管腔内常有粘液，细胞核和炎症碎片。

图1.管状腺癌。形状不规则并融合肿瘤腺腔内的粘液和碎屑。

乳头状腺癌是另一种经常出现在早期胃癌的病理病变。它多发于老年人，发生在胃近端，并常常伴有肝转移和淋巴结受累。组织学上，它的特点是有一个中央纤维血管核心支架的上皮突起。

粘液腺癌占胃癌的10％。组织学上，它的特点是细胞外粘液池占肿瘤体积至少50％（图2）。肿瘤细胞可以形成腺体结构和不规则细胞团，少量的印戒细胞漂浮在粘液池。

图2.粘液腺癌。群集和散在的肿瘤细胞漂浮在丰富的细胞外粘液池。

印戒细胞癌（图3）和其他松散状癌往往由印戒细胞和非印戒细胞混合组成。松散的非印戒肿瘤细胞形态类似于组织细胞，淋巴细胞和浆细胞。这些肿瘤细胞可以形成的不规则微小梁或花边状发育不全的腺体，在胃壁和严重凹陷或溃疡的表面常伴有明显的纤维组织增生。当肿瘤发生在幽门伴浆膜受累时，往往有淋巴管浸润和淋巴结转移癌。由于印戒细胞和其他松散癌在胃窦幽门区域易于通过粘膜下层和浆膜下侵入十二指肠，包括浆膜下及粘膜下淋巴间隙，当手术切除时做了远端切缘冷冻切片时，需要特别注意这些路径。特别的染色，如细胞角蛋白免疫组化可以帮助检测固有层中形态隐匿的印戒细胞。胃粘膜新生印戒细胞一个重要的鉴别诊断是良性伪印戒细胞，后者与印戒细胞癌极其相似（图4）。伪印戒细胞有时也有细胞学异型性，甚至核分裂相。然而，伪印戒细胞没有侵入性生长模式并且网状纤维染色凸显伪印戒细胞基底膜内腺泡结构完整（图5）（25）。

图3.印戒细胞癌。印戒细胞癌的细胞主要是位于浅表固有层。

图4.伪印戒细胞。伪印戒细胞的细胞质空泡（A）和（B）（照片是由卡罗琳·休斯博士提供）。

图5.在网状纤维染色下伪印戒细胞局限于基底膜内并保持完好的的腺泡结构（照片是由CarolineHughes博士提供）。

除了上述四个主要组织学亚型，WHO分类也包括了其他少见的病理病变，如腺鳞癌，鳞状细胞癌，肝样腺癌，淋巴基质癌，绒毛膜上皮癌，胃壁细胞癌，恶性横纹肌样瘤，粘液表皮样癌，潘氏细胞癌，未分化癌，混合腺神经内分泌癌，内胚窦瘤，胚胎癌，胃纯卵黄囊瘤，嗜酸细胞腺癌，表1中列出了其与劳伦的分类比较。

淋巴基质胃癌（髓样癌）是一种罕见的亚型。常发生在胃近端，一般情况下临床进展较缓慢。组织学上，这种类型的癌特征在于，由一个突出的非促纤维增生性基质淋巴细胞浸润的肿瘤细胞形成不规则的巢状或片状组成边界清晰的多边形。有趣的是，超过80％的淋巴基质胃癌Epstein-Barr病毒（EBV）阳性（26,27），EB病毒仅在不典型增生和肿瘤细胞，而不在正常上皮细胞中表达（28）。这一发现希望有助于靶向肿瘤细胞，特别是有研究表明，蛋白酶体抑制剂硼替佐米，可以在被感染的肿瘤细胞通过活化EB病毒裂解蛋白的表达诱导EB病毒激酶，这反过来又使受感染的细胞更容易被其他部分杀伤（29）。另一组淋巴基质胃癌则表现为高微卫星不稳定（30,31），由DNA错配修复蛋白功能缺失导致，通常是hMLH1或hMSH2，但很少hMSH6（30,32-34）。该类型肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞的数量显著高于不伴有高微卫星不稳定的肿瘤，但低于EB病毒阳性肿瘤（34）。这类癌通常是劳伦分类的肠型，往往高发于老年人，具有较低的pTNM分期，淋巴结转移风险低。有人提出，高微卫星不稳定性和EB病毒感染是引起预后较好的因素。然而，这个论断还没有被其他研究证实。最近的研究表明，大量肿瘤浸润淋巴细胞是独立于EB病毒感染和高微卫星不稳定性的有利的预后因素（34）。此外，在本次调查中，单独的EB病毒阳性，或者高微卫星不稳定性高都没有被证明是一个独立的预后良好因素。有趣的是，EB病毒阳性和高微卫星不稳定性，都有着显著肿瘤浸润淋巴细胞表达的特点，但两组很少同时出现，提示这两者并不相关，而是涉及不同癌变途径。

胃微乳头状癌是一类新确认的病理类型，特点是小乳头团簇的肿瘤细胞没有明显的纤维血管核心（图6）。微乳头的特点是往往深推到肿瘤边缘，周围环绕着一个模仿回缩器空的空间。胃微乳头状癌，与发生于其他器官相比，往往易形成淋巴肿瘤栓子和转移的淋巴结。然而，于发生于其他器官不同的是，胃微乳头状癌的总生存期，似乎并没有明显不同于传统的胃腺癌，尽管针对该结论的这项研究的结果可能是由于病人的样本小（11例）（35）。由于淋巴管浸润和淋巴结转移发生率高（高达82％）（35,36），伴浸润性微乳头成分的胃癌不建议行内镜下切除之类的保守治疗。

图6.微乳头腺癌。缺乏纤维血管核心和被空格包围的微小乳头状集群的肿瘤细胞。

3分子病理学在胃癌中的应用

胃癌发生过程中发生的遗传和分子的异常积累，包括原癌基因的激活，生长因子/受体的过度表达，肿瘤抑制基因、DNA修复基因和细胞粘附分子的失活（37），异质性的缺失和抑癌基因的点突变以及CpG岛甲基化导致的肿瘤抑制基因沉默（38）。对这个过程分子事件和途径的理解，有助于在分子病理学层面的预防，早期诊断，进行肿瘤的分类和治疗干预。分子检测的应用，如检测遗传性弥漫胃癌（HDGC）的CDH1基因和胃癌的HER2表达对医学实践有着显著的影响，并已成为标准的治疗。

3.1遗传性弥漫性胃癌（HDGC）

大约10％的胃癌有家族聚集性，但仅约1-3％的胃癌来自遗传性胃癌易感综合征（39），如遗传性弥漫性胃癌（HDGC），家族性腺瘤性息肉病，遗传性非息肉病性大肠癌（或Lynch综合征），幼年性息肉综合征，黑斑息肉综合征，李弗劳明综合征和胃增生性息肉病（40-42）。HDGC是一个具有高外显率的常染色体显性遗传性疾病。约30％的HDGC有抑癌基因E-cadherin或CDH1的胚系突变（43）。通过突变，甲基化，杂合性缺失，E-cadherin的第二等位基因失活，最终导致胃癌的发生（44,45）。诊断HDGC时，两个或更多的第一或第二的亲属的弥漫性胃癌，至少有一个在50岁前确诊，或者三个或更多的第一或第二的亲属的弥漫性胃癌，无论发病年龄情况下，必须记录在案（46,47）。

早期的HDGC组织学表型包括固有层中片状粘膜内的印戒细胞，其肿瘤的独特特点是原位癌中沿着变形性骨炎样保留的基底膜（图7）扩散肿瘤细胞。可以是多灶性病变，但通常始于胃窦和胃体的交界处。肿瘤细胞往往显示核深染，偶尔有核分裂相。因为很难通过组织学和内窥镜在早期诊断HDGC，并且由于CDH1突变的外显率高，而该基因的载体超过80％会与胃癌的生存时间风险相关（47），通过CDH1分子检测确认后进行预防性全胃切除是唯一推荐挽救病人生命的方式。根据国际胃癌协会CDH1检测更新的建议，以下家族成员的考虑进行CDH1检测（48）：（一）两个家族成员胃癌，确认其中一个是弥漫性胃癌；（II）三个第一或第二亲属的家族成员胃癌，包括其中一个弥漫性胃癌胃癌；(III)一名家族成员，40岁前患弥漫性胃癌；（IV）50岁之前诊断个人或弥漫性胃癌家族史和乳腺小叶癌其中之一的。

图7.A.原位印戒细胞癌局限于基底膜内；B.在保留表面上皮下方湿疹样蔓延的印戒细胞（箭头处）；C.固有层中的粘膜内印戒细胞癌中心（箭头处）（三张照片均由丽贝卡·菲茨杰拉德博士提供）。

如果伴湿疹样蔓延的印戒细胞癌经消化病理学家证实确定为相邻扩散型胃癌，病人也应该行CDH1基因突变测试，因为尚未见报道这样的组织学特征的胃癌个案（49）。HDGC通过确认CDH1突变，可以帮助家庭成员决定他们是否应该考虑进行类似的检测。

因为约4％这些突变阳性的家族表现出大的CDH1基因缺失，并且不能通过传统的DNA分析检测到（50），除了传统的直接测序还应寻求大型基因组重排。建议胚系突变CDH1基因的血液检测应在具备CDH1基因专业分析能力的临床实验改进实验室（CLIA）认证的分子诊断实验室或研究实验室进行（48）。

除了预防性全胃切除术之外，由于HDGC患者患乳腺小叶癌的风险增加，推荐35岁之后每年乳房行X光检查和乳房MRI检查（51）。

3.2人类表皮生长因子受体2

人类上皮生长因子受体2（HER2），是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，是一种位于染色体区域17q21上的原癌基因。它编码一种kD的跨膜酪氨酸激酶受体信号转导的蛋白质，能够调节细胞增殖，分化和存活（52,53）。胃癌中的HER2基因扩增是在乳腺癌中发现之后才开始引起注意的（54）。进行免疫组织化学染色后，发现胃腺癌HER2过表达率在日本的人群是12％，（55），最近的研究是22.1％（56-58）。相比在残胃的表达（9.5％至21％）（19,59,60），HER2往往更多过表达在肠型癌（57,59），和位于近端胃或胃贲门，胃食管交界处（24-35％）的癌。此外，胃和胃食管肿瘤的HER2状态相对均匀，从原发灶到转移灶很少发生重大改变（61）。

最近一项大型III期国际临床试验ToGA表明HER2单克隆抗体，曲妥珠单抗（赫赛汀）联合化疗（卡培他滨或5-氟尿嘧啶，顺铂）能有效延长HER2阳性晚期胃癌的总生存期和无进展生存期，提高有效率（57）。在这些研究结果的基础上，曲妥珠单抗于年10月通过监管部门的批准，在美国被授予用于HER2阳性转移性胃或者胃连接的腺癌患者。现在，建议所有初次诊断胃癌的患者应定期进行检测HER2的状态（57,62）。

胃癌组织中HER2阳性状态也被定义为任何IHC3+阳性或IHC2+阳性加FISH阳性，虽然和乳腺癌相似，但在评价胃癌的HER2状态方面有几个不同的点。胃癌或胃食管癌，在至少10％阳性肿瘤细胞的活检组织或手术切除标本中只有5簇的阳性肿瘤细胞，定义为3+，免疫组织化学染色揭示了强烈的完整的基底外侧或侧膜反应（62）。为了获得准确的HER2评分，有必要对解释HER2表达的评估严格基于已发表的胃癌曲妥珠单抗研究中最初报道的标准，该标准已在表2中列出（57）。

此外，欧盟和世界其他地区的病理学专家建议，对于任何初始采用免疫组合检测的标本（无论是手术切除或活检），如显示10％强阳性肿瘤细胞，则应接受原位杂交检测验证，以排除假阴性结果（62）。如果样品保存较差，显示肿瘤细胞的细胞质和细胞核非特异性染色，或染色显示良性的肠粘膜上皮化生，样品应通过FISH进行复检以排除假阳性结果（62）。

在ToGA研究结果的基础上，HER2蛋白水平可以很好的预测胃癌对曲妥珠单抗的反应。另一方面，肿瘤HER2扩增阳性，但HER2的表达低或阴性则对曲妥珠单抗的反应欠佳。因此，建议采用免疫组化作为初始的测试方法，FISH或银的原位杂交用于复试免疫组化2+的病例（62）。

3.3二氢嘧啶脱氢酶

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是尿嘧啶分解代谢的限速酶，也是在结构相关化合物主要的降解酶，如5-氟尿嘧啶（5-FU），一种广泛使用治疗包括胃癌的不同类型的肿瘤药物。DPD真性缺乏的患者约占总人口的5％（63）。当使用5-FU或卡培他滨治疗时，DPD缺乏的患者发生严重和潜在致命的中性粒细胞减少，粘膜炎和腹泻的风险显著增加（63-65）。此外，由于DPYD基因序列变异，3％至5％人群有部分DPD的缺乏，这可能限制了患者充分代谢的药物的能力，从而导致毒性（66-68）。许多研究已经明确DPYD的突变和DPYD遗传学改变是DPD缺乏或DPD水平较低的原因。随后，已经开发了不同的检测，以确定患DPD缺乏的风险，希望检测结果最终能提供临床指导。其中一个检测是确定患DPD缺乏是DPYD基因分型检测的重要突变，如DPYD2A（或IVS14+1GA）（66,69）。然而DPYD突变阳性的人患DPD缺乏的风险增加，DPD缺乏还出现在野生型PDYD的患者，即使没有DNA水平的突变，由于表观遗传改变，如PDYP区域的甲基化也可以导致DPD水平较低（70）。问题更复杂的是尿嘧啶分解代谢途径涉及一些其它的酶，如二氢嘧啶酶（DHP）（71）和β-urreidopropio激酶（BUP1）（72,73）。这些DPD下游基因的突变也影响尿嘧啶的分解代谢。因此，涉及DPD，DHP，和DUP1的尿嘧啶呼吸测试可能提示更多接受5-FU治疗的患者潜在毒性的临床信息（74），因为它能评估整个不能单独PDYD基因分型的尿嘧啶代谢途径的完整性。

尽管PDYD基因分型信息帮助识别5-FU治疗的毒性增加风险的患者，同时大量的研究试图找出预测治疗反应和毒性的分子，但迄今为止没有检测和分子标记在前瞻性临床试验里证明是可靠的，不像CDH1和HER2检测，没有检测能验证作为是否使用5-FU治疗的标准。许多问题，包括氟尿嘧啶整个代谢途径的许多部分仍然没有得到解决。例如，有人指出DPD缺乏的患者有严重的5-FU毒性只占很小的比例，剩下的病人，无法有一个毒性分子基础的解释（75）。在使用5-FU或卡培他滨治疗时预测哪些患者会发生毒性还有许多工作要做（76）。

总之，胃癌仍然是一个致命的疾病，发现新的分子标记，遗传和表观遗传的改变，以及新颖的药理学特征，有助于改善患者的治疗，增加治愈希望，并引导新的方向。最新的胃癌WHO分类是迄今为止最全面的，它详细描述各亚型的的形态特点。我们希望，通过关联病理特征和分子分析以及临床行为，有助于了解各亚型的临床病理。令人鼓舞的是，一些药理学特征的发现门已经打开个性化医药之门，看好未来医学能挖掘不仅基于每个肿瘤，而且还基于每个患者的肿瘤指纹的更有效，毒性更小的分子。然而，许多挑战依然存在。有些声称试图基于单核苷酸多态性（SNP）的药理学预测方案并没有经过充分的验证，可能还为时过早。一些结果可能会有偏差，并可能导致有害的后果，应谨慎行事（77,78）。

致谢

WethankDr.RebeccaFitzgerald(Hutchinson/MRCResearchCenter,Cambridge,UK)forkindlyprovidingusthephotosinFigure7,andDr.CarolineHughes(AcademicCenter,Oxford,UK)forkindlyprovidingusthephotosinFigures4and5.WealsothankMs.CherylDevineforhereffortandhelpinretrievingthecasesofgastriccarcinomaforphotomicrograph.

声明：作者宣称没有利益冲突。

点击“阅读原文”，可阅读英文原文。

《胃癌》为AME科研时间系列丛书的第5辑，医院的季加孚教授担任主编，澳大利亚悉尼大学的GuyD.Eslick教授及韩国SeoulNationalUniversityBundangHospital的Hyung-HoKim教授担任副主编，特邀来自17个国家，位作者共同编撰，是一本通俗易懂、科学实用、融合国际胃癌研究前沿发现同时贴近中国实际的胃癌研究与诊疗之书。秉承一贯「欲穷千里目，快乐搞学术」的理念，「AME科研时间」平台定期推出该书的连载，敬请







































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