罕见病例人体内短膜壳绦虫恶性转化一例

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　　无脊椎动物可以发生肿瘤，但目前尚不清楚绦虫是否可以发生肿瘤。年9月的《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）刊发澳大利亚Muehlenbachs教授等共同撰写的文章，文章报道了一例41岁男性艾滋病患者的肺、肝脏、肾上腺出现了极罕见的肠外绦虫感染；更罕见的是淋巴结、肺活检发现了肿瘤形态的非人源、侵袭性细胞；经深度测序证实为在宿主繁殖的绦虫癌细胞。这提示免疫缺陷和免疫抑制状态下，肿瘤具有跨种传染性；也就是说，提示癌症患者并不一定全是自身癌细胞增殖！ 　　这对肿瘤的发病机制及相关研究来说，提供了一个全新的认识。现为大家详细介绍如下。 　　人类所感染的绦虫中，最常见的是短膜壳绦虫，估计约有七千五百万携带者，部分地区的儿童中感染率高达25%。感染后一般无症状。这类绦虫的独特性在于它可以在小肠完成整个生命周期而无需中间宿主。尤其是在免疫抑制患者，这样的自体传染可持续数年，使得寄生虫负荷增高。 　　绦虫感染一般局限于胃肠道，而虫卵由成虫排入小肠；孵化为六钩蚴后侵入宿主小肠绒毛，孵出并再次黏附于黏膜层之前，转变为囊尾蚴。短膜壳绦虫肠外感染罕见。 　　年1月，哥伦比亚一名41岁男性出现疲倦、发热、咳嗽、体重减轻，持续数月。年时确诊为HIV感染，间断治疗中；最近的一次CD4细胞计数为每立方毫米28个，病毒负荷为每毫升个拷贝。大便培养见短膜壳绦虫虫卵及人芽囊原虫包囊。CT见肺部多个结节，大小为0.4-4.4cm不等（图1A、1B）；肝脏、肾上腺均有结节，颈部、纵膈、腹部淋巴结肿大。行颈部淋巴结切除活检、肺部穿刺活检。最初经疾病预防及控制中心（CDC）电话会诊，并将数字影像发送至CDC的寄生虫诊断实验室，后将石蜡包埋组织送至CDC。患者用三次阿苯达唑进行经验性治疗，并再次开始服用抗逆转录药物。病变仍有进展，年4月第二次行颈部淋巴结活检，并送检新鲜组织至CDC进行检测。 　　淋巴结大体表现异常，实性、结节状（图1C），印片见体积较小的非典型细胞，胞质较少、核仁显著（图1D）。组织学检查见体积较小的非典型细胞构成不规则、拥挤的巢状，破坏淋巴结正常结构（图1E）。细胞巢周边可见非典型细胞构成的多核细胞（图1F）。单个细胞胞质稀少，直径5-6μm（稍小于人体红细胞），核直径约为2-3μm。个别细胞显著增大，核明显多形性，含有多个核仁（图1G）。可见核分裂、血管淋巴管侵犯、坏死。肺部穿刺活检标本中可见类似细胞。透射电镜检查见胞质内含大量核糖体、散在线粒体（图1H）。除多核细胞之外，未见其他分化特征，如微绒毛形成。这些细胞免疫组化人源性角蛋白和vimentin均阴性。

图1.A、B分别为前后位胸片及轴位CT，见肺部结节；图C为颈部淋巴结活检标本，为质实结节；图D为风干、Diff-Quik染色的颈部淋巴结印片，可见体积小的非典型细胞；图E为苏木素-伊红染色组织学切片，见增生的细胞形成不规则、浸润性细胞巢（星号）；图F示高倍镜下细胞的单形性及多核合体样细胞（箭头）；图G示细胞学非典型性，偶见较大、多形性细胞核及多个核仁（箭头）；图H为透射电镜观察，见胞质富含核糖体，散在线粒体（箭头），核仁显著、居中（星号）。图C标尺为1cm，图D-G标尺为10μm；图H标尺为1μm。 　　该例的诊断出现了这样的难题：增生的细胞具有显著恶性特征-侵犯周围组织、具有拥挤及杂乱的生长方式、单形性，具有干细胞的特征（核浆比高），但细胞体积较小（直径10μm）提示为一种不常见的感染，可能是单细胞、真核源性微生物。鉴于形成显著合体样结构，因此考虑了疟原虫类的感染。虽然很多绦虫的感染也是合体样，但鉴于非典型细胞的表现比较原始、且完全没有绦虫的组织结构，加之侵袭性绦虫感染此前报道极少，因此最初没有首先考虑绦虫感染。 　　进行实验室检测期间，患者肺部、肝脏及肾上腺病灶保持稳定，但淋巴结（尤其颈部）增大至最大径5cm，四个月内患者的临床表现恶化。在此过程中，患者应用替诺福韦治疗HIV感染、应用两性霉素B治疗组织胞浆菌病，且出现了肾功能衰竭。患者拒绝透析，自年5月开始接受姑息治疗。患者死亡前72小时进行了分子诊断，并未进行针对性治疗。死亡后未做尸检。去世前，患者提供了书面同意书，同意对其病情进行研究并将结果发表。 　　对新鲜组织进行细胞培养，四周后未见细胞生长。进行PCR检测，意外发现与短膜壳绦虫具有99%的序列同源性。进一步运用包括测序在内的检测手段，证实标本中存在短膜壳绦虫的DNA。因为未见任何绦虫的组织结构，因此这个分子检测结果还是有点意外；但为证实这些小细胞来自绦虫，我们进行了免疫组化检查及原位杂交。系统进化DNA分析及线粒体DNA分析也证实为绦虫感染，但发现一段12个bp的高度保守结构域中存在三个单核苷酸的插入，符合有害突变。 　　对标本进行深度测序，去除人体序列后剩余万个序列片段，其中万可与短膜壳绦虫的基因组对应。进一步分析发现有复杂型重排及扩增，具体分析出了六个插入突变、其中五个与蛋白编码基因相关，某些基因的哺乳动物同源基因已经在癌中进行了大量研究。 　　尽管肠外短膜壳绦虫感染罕见，但此前已报道于糖皮质激素治疗的儿童全血细胞片中，且报道过一例HIV阳性男性患者致命性短膜壳绦虫感染中具有非典型形态学特征。已知短膜壳绦虫可在免疫抑制小鼠中形成异常增大的球状囊尾蚴，而正常的绦虫发育可能需要宿主正常的免疫应答，体外培养已经证实了这一点。人体及其他动物体内其他种属绦虫的非典型增生性感染已有报道。但与本例相反的是，此前的报道中均可见多细胞组织结构。 　　无脊椎动物可以发生肿瘤性细胞增生，此前在自由生活状态的涡虫中已有报道；但据作者所知，多细胞生物尚无这类报道。本例中增生的细胞形态学具有单形性、细胞学具有非典型性、加之其遗传学改变，符合了肿瘤的定义；侵犯其他组织及转移则是恶性病程的特点。尽管短膜壳绦虫在人体中的遗传学改变尚不清楚，但本例所观察到的遗传学改变符合哺乳动物癌中的突变。其遗传学改变的非随机性，说明在细胞增生过程中有一定的选择性，并因此而促进了细胞增殖。 　　与哺乳动物的干细胞不同的是，扁形动物门中的多潜能干细胞（称之为成体未分化细胞）是唯一具有增殖能力的细胞。本例患者体内这些细胞的分裂活性、体积较小、胞质核糖体丰富、相当大的细胞核、核仁显著，完全符合绦虫干细胞。我们推测是该细胞在免疫抑制宿主体内的持续增殖导致体细胞性突变蓄积，最终发生了恶性转化。 　　短膜壳绦虫的恶性转化可误诊为人体的癌症，尤其是在HIV和短膜壳绦虫感染广泛的不发达国家和地区。一般胃肠道的绦虫感染应用吡喹酮或硝唑尼特治疗，阿苯达唑则用于绦虫幼虫侵及组织时。不过，阿苯达唑在绦虫干细胞克隆性增生时的效果是否与整个机体内的效果一致还有疑问。培养的绦虫干细胞体外试验初步数据表明，阿苯达唑无效。因此短膜壳绦虫侵袭性细胞增殖可能是一个新的治疗挑战。 　　诸如人乳头状瘤病毒及血吸虫等感染因素，促进了全世界范围内癌症的发生。癌细胞的传染性克隆可在袋獾及家犬自然传播。而人类的癌细胞很少发生传染，多为器官移植或妊娠期母体传至胎儿。寄生虫来源的癌细胞导致人体发病，还是一个新奇的东西。存活于宿主组织内的多细胞寄生虫一般通过细胞机制来对宿主进行组织侵犯并逃过宿主的免疫监视；这些机制在寄生虫发生恶性转化时可能有所增强。本例报道体现的宿主-寄生虫相互作用，有望促进进一步探寻感染与癌之间的关系。

来源：艾兰博曼医学网

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