外泌体作为一种重要的介质在肿瘤转移中作用

外泌体最广泛和最初的定义是指“可能具有生理功能”的分泌囊泡。其他研究者将外泌体严格定义为只有那些来自胞内并通过多囊泡体（MVBs）与质膜融合释放的囊泡。从实验的角度来看，研究者将外泌体定义为密度为通过差速离心分离显示为1.13-1.19g/ml的囊泡。

通常认为外泌体的直径为50-nm并富集了来自胞内或浆膜的特异性蛋白。外泌体富含胞内或膜结合蛋白（Tsg）、膜联蛋白、Rabs和信号转导或支架蛋白。虽然这些标记物富集于外泌体，但他们不是外泌体特异性的。而目前被认为是纯化方法中的金标准的差速离心法，可以将大凋亡体从外泌体中分离出来，但在nm左右的小一些的微囊泡与外泌体难以区分。外泌体和微囊泡的外膜都具有磷脂酰丝氨酸。此外，它们也共同拥有特异性蛋白，如膜联蛋白和miRNAs。除了差速离心，研究者通常使用市售的通过沉淀分离外泌体的外泌体分离试剂盒。这种方法还可以沉淀其他细胞外囊泡和RNA复合物。

本文介绍了肿瘤细胞分泌到介质中的囊泡，即extracellularvesicles,EVs在肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与周围细胞之间的重要通讯作用。他是介导局部微环境以及远处微环境和细胞外基质之间通讯的关键介质，他在促进原发灶肿瘤的进展和转移过程中有着重要的作用。外泌体还可通过参与其他例如血管生成的病理生理作用来保障肿瘤转移前微环境的适合性，从而为接下来的转移打好基础。在临床上，随着测序技术的不断发展，癌症的液体活检技术逐渐壮大。除了CTC和ctDNA，作为后起之秀的外泌体(exosome)在早期肿瘤检测领域也大放异彩。

肿瘤细胞外囊泡在原发性肿瘤微环境的作用

肿瘤EVs会使成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，其释放MMP并导致细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的重塑。ECM的分解会导致ECM中的生长因子的释放并促进实质细胞的侵袭能力。肿瘤EVs激活肿瘤相关巨噬细胞并分泌G-CSF、VEGF、IL-6和TNF-α，它们一起促进血管生成并产生炎性细胞。肿瘤EVs影响免疫系统稳态，主要是通过免疫抑制的变化来保护肿瘤。肿瘤EVs激活和增加Tregs和MDSCs，抑制CD8+T细胞介导的靶向肿瘤的免疫作用。此外，肿瘤EVs在其膜上表达FasL和TRAIL，并直接诱导CD8+T细胞的凋亡。肿瘤EVs增加嗜中性粒细胞并且与肿瘤进展的增加相关。在肿瘤免疫中起重要作用的NK细胞可以被肿瘤EVs激活或抑制，这取决于研究的肿瘤模型和EVs的内容物。DCs可以被肿瘤EVs递送的肿瘤来源的抗原激活，并且参与CD8+介导的抗肿瘤反应。随着肿瘤的生长，其进展代谢需求会超过其血液供应，从而变得越来越缺氧。为了适应低氧，肿瘤会分泌能够促进血管募集的血管生成因子和EVs。源自原发性肿瘤的EVs可以刺激上皮细胞释放与EMT相关的因子，会使肿瘤细胞粘附（纤连蛋白和波形蛋白）、ECM重塑和血管生成（MMPs）的丧失，促进肿瘤细胞释放到体循环中并将它们传播到远端。肿瘤细胞外囊泡促进转移前龛的形成及转移过程

EVs在转移的远端位点转移前龛（Pre-metastaticNiche，PMN）形成中的多个步骤发挥独特的作用。根据来源的癌细胞不同，EV可以通过血液和淋巴管循环，以到达它们的PMN起始位置。通过某些未知的机制，肿瘤EVs可以诱导血管渗漏以及与远端器官的驻留细胞相互作用。根据其膜蛋白组成不同，例如特异性外泌体整合素（外泌体整合素avb5与肝转移、外泌体整合素α6b4和α6b1与肺转移），EVs会靶向特定器官内的特定常驻细胞类型。在它们被受体细胞摄取时，EVs可以诱导几种炎症因子（例如S家族蛋白、TGF-b、IL-6、IL-8和TNF-α）的表达，导致基质细胞的激活和重塑，以及BMDCs在PMN的募集，这对肿瘤进展至关重要。在胰腺癌中，含有MIF的外泌体会被Kupffer细胞摄取，促进TGF-β分泌。TGF-β，进而诱导肝星状细胞分泌纤维连接蛋白。纤连蛋白的增加最终导致BMDC的募集，其对于PMN的建立是至关重要的。在黑色素瘤中，外泌体可以通过上调Met来转化BMDC，并在肺中建立PMN。黑色素瘤来源的外泌体还可以通过促进黑素瘤细胞的募集、细胞外基质的沉积和淋巴结中的血管增生来促进淋巴结PMN的形成。

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