手术应激与肿瘤进展

编译：汤永红；审校：张军，缪长虹外科手术是治疗肿瘤的重要方法之一，然而越来越多的证据表明外科手术也可促进肿瘤细胞的转移。年《MolecularCancer》杂志上发表了题为《Surgicalstressandcancerprogression:thetwistedtango》的综述，概述了手术应激促进肿瘤转移的机制，包括缺血再灌注损伤、交感神经系统激活、炎症、系统高凝状态、免疫抑制和麻醉药物的作用，并且提出了预防和解决策略。现介绍如下：1.前言尽管25-30%的结直肠肿瘤患者在诊断时没有明显的转移证据，但多数患者在术后5年内发生转移。一系列的证据表明，手术应激可以促进恶性肿瘤生长。手术应激是一种全身效应，涉及炎症、缺血再灌注损伤、交感神经系统激活和细胞因子释放增加，从而显著增加肿瘤转移复发的风险（见图1）。肿瘤细胞可以作为循环肿瘤细胞（CTCs）在外周血中传播，也可以作为播散性肿瘤细胞（DTCs）迁移到骨髓或淋巴结，在化疗后再次进展。围术期手术创伤和应激为肿瘤转移提供了有利的条件。当肿瘤细胞在体内播散后，可能会休眠几年甚至几十年。最近一项对乳腺肿瘤患者的研究表明，休眠肿瘤细胞可在手术后觉醒，开始转移。图1.术后肿瘤复发的因素2.手术诱导肿瘤细胞播散肿瘤细胞通过血管和淋巴系统迁移到远处组织和器官，发生转移和复发。血液中的CTCs以及骨髓和淋巴结中的DTCs的播散程度是评估肝脏、乳腺、脑和食管等肿瘤治疗效果和预后的重要指标。胃、肺脏、乳腺、肝脏和结直肠肿瘤术后CTCs的增加，与术后低生存率相关。手术促进肿瘤细胞迁移的机制包括炎症因子、儿茶酚胺和前转移酶等。在手术后，播散的肿瘤细胞在开始转移之前表现出显著的基因组异质性。这种异质性随后降低，并由选择性克隆扩增引起。这一现象表明，播散的肿瘤细胞尚未获得高度恶性细胞的所有关键特征。3.缺血再灌注损伤（IRI）肝肿瘤（HCC）和肝移植的手术中常发生缺血/再灌注损伤（IRI），IRI与肿瘤复发相关，缺血持续时间的延长加重了HCC复发风险。IRI后许多信号通路影响蛋白表达的变化。例如，IRI增强了NF-κB和ICAM-1启动子TLR9的表达。通常被认为是诱导细胞死亡的途径的CD95/CD95L通路，通过KRAS等信号轴促进肿瘤细胞增殖。在肝脏的IRI期间，CD95/CD95L通路上调，导致肝细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞浸润，促进肿瘤进展。低氧和炎症可通过诱导EMT（上皮-间充质转化）和清除铁离子，上调许多肿瘤细胞中的脂钙蛋白2（LCN2），促进肿瘤细胞的存活、增殖和转移。此外，IRI还影响肿瘤微环境，为肿瘤的生长、迁移和粘附培养了更好的“土壤”。单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的趋化因子CXCL10对肿瘤细胞有致死作用。然而，内皮祖细胞（EPC）在肝移植后通过CXCL10/CXCR3信号转导，促进血管生成和肿瘤生长。基质金属肽酶9（MMP-9）在IRI后不受调控，促进结直肠肿瘤微转移，可能是治疗IRI诱导的肿瘤生长和转移的靶点。IRI还增加了内皮细胞中的E-选择素，这是肿瘤细胞粘附的关键，并已被证明能介导胰腺肿瘤肝转移。此外，IRI通过其对中性粒细胞的影响而促进肿瘤转移。4.交感神经系统激活交感神经系统激活（儿茶酚胺水平急剧增加）是手术应激最显而易知的病理生理反应之一。围术期创伤、低温、病人焦虑、代谢紊乱和禁食都是应激反应的触发因素。儿茶酚胺（包括肾上腺素和去甲肾上腺素）水平的升高会激活β-肾上腺素受体（βAR）。βAR的激活可直接作用于肿瘤细胞，并间接重塑肿瘤微环境。βAR的激活可促进乳腺、肺脏和结肠肿瘤的转移。此外，βAR的激活也可改变肿瘤细胞的结构。初始肿瘤细胞具有一定的形状和变形性。βAR激活增加了肿瘤细胞侵袭性伪足的数量和阳性频率。侵袭性伪足是一种特殊的富含肌动蛋白的结构，通过三维细胞外基质增加肿瘤细胞侵袭性，促进肿瘤转移和复发。肿瘤细胞与微环境之间的相互作用促进肿瘤的进展（见图2）。肿瘤微环境中多种促转移因子的产生增加，包括MMP-9、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-8和IL-6。这些细胞因子因自主神经系统激活而增加，通过触发炎症反应和促进血管生成来刺激肿瘤生长。在βAR激活后，炎症依赖性机制重塑肿瘤相关淋巴管和血管，进而促进体内肿瘤细胞传播。此外越来越多的证据表明，儿茶酚胺对免疫系统的影响比糖皮质激素更强，交感神经系统的激活可抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的反应。图2.肿瘤转移不同阶段肿瘤细胞和肿瘤微环境的相互作用5.炎症术后伤口形成和感染可导致炎症介质急剧释放和免疫细胞特别是单核细胞和中性粒细胞的大量招募。招募的巨噬细胞和中性粒细胞分泌的IL-1、TNF-α、VEGF和基质金属蛋白酶（MMPs）等均参与肿瘤进展。环氧合酶产生的前列腺素E2（PGE2）可调节细胞增殖和血管生成。而PGE2可促进肿瘤进展。在肺脏肿瘤中，PGE2通过增加MMP-9和抑制E-cadherin的mRNA表达来促进转移。PGE2还能诱导免疫抑制反应，包括增加调节性T细胞（Treg），减少活化的CD8+T细胞群体，改变辅助性T细胞分泌的细胞因子。在乳腺肿瘤中，PGE2在肿瘤细胞向骨微环境传播时的“休眠增殖”转变中发挥关键作用。虽然补体系统曾被认为是一种有效的抗肿瘤防御屏障，但近年来的重要工作表明，补体可能通过增强肿瘤干细胞的干性、促进血管生成和降低抗肿瘤免疫等多种机制促进慢性炎症过程中的肿瘤生长。手术引起的炎症激活补体系统，导致肿瘤复发。中大型手术术后C3a和末端补体复合体（TCC）水平明显升高。因此，针对补体系统可能是减轻肿瘤患者手术应激的有效策略。6.高凝状态正常状态下，循环肿瘤细胞缺乏细胞外基质支持，受到血流剪切力和免疫监视的作用，很少能成功地在新的位点定植。高凝状态的血液可使肿瘤细胞免受上述风险。手术诱导促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α释放，从而增加纤维蛋白原的产生。此外，手术促进肿瘤细胞周围的纤维蛋白和血小板凝块，可作为躲避NK细胞检测和攻击的保护层，并介导肿瘤细胞对内皮细胞的粘附，释放促血管生成和有丝分裂因子。研究表明，抗凝药物可损伤纤维蛋白/血小板凝块，减少肿瘤转移，并显著降低肿瘤术后转移。血小板是止血和伤口愈合的关键。但血小板亦参与肿瘤转移，可能与肿瘤患者术后生存率降低有关。最近的一项研究表明，围手术期血小板的增加与不良预后相关。血小板可掩盖肿瘤细胞以避免NK细胞的检查，促进肿瘤细胞对内皮细胞的阻滞，促进继发性病变的发展和介导血管生成。7.免疫抑制状态肿瘤细胞可通过建立免疫抑制来保护其免受攻击，被认为是肿瘤形成和进展中的关键一步。围术期许多因素（炎症、输血和麻醉药物）进一步促进全身免疫抑制状态。术后免疫抑制状态可持续约两周，术后第3天达到峰值。7.1调节性T细胞Treg细胞具有免疫抑制及促进肿瘤细胞扩散和转移的作用，Treg细胞在术后明显增加，并伴随着辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的减少，有利于肿瘤细胞存活。7.2骨髓源性抑制细胞（MDSCs）手术后MDSCs的数量与肿瘤复发相关，参与转移前微环境的形成，促进血管生成和肿瘤细胞侵袭。磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非，可通过下调精氨酸酶1（ARG1）、IL4Ra和活性氧（ROS）的表达，来增强NK细胞的活性，从而抑制术后生成MDSCs的功能。7.3NK细胞手术应激通过直接对NK细胞施加“毒性”效应来影响免疫细胞毒性。围术期自然杀伤细胞毒性（NKC）和NK细胞干扰素的分泌都受到严重的抑制，可能是由儿茶酚胺、糖皮质激素和前列腺素直接引起的。如上所述，手术也能促进肿瘤细胞周围的纤维蛋白/血小板层形成，躲避NK细胞介导的肿瘤清除。7.4中性粒细胞中性粒细胞可中和有害微生物，保护身体免受外来病原体的侵害，也是炎症的主要效应细胞。然而，中性粒细胞已被证明可促进肿瘤细胞转移。中性粒细胞通过多种机制将“搭便车”的CTCs护送到全身。它们可以与CTCs相互作用，形成循环肿瘤细胞-白细胞（CTC-WBC）簇，系统地驱动细胞周期的进展，扩大CTC的转移潜能。手术诱发全身炎症，激活中性粒细胞，从而为CTC提供有利的迁移条件。在微生物入侵过程中，中性粒细胞可以释放中性粒细胞外陷阱（NETs）进入细胞外空间来捕获入侵者。然而，NETs可以触发HMGB1（高迁移率族蛋白B1）释放，激活肿瘤细胞中TLR9依赖的通路，从而促进肿瘤细胞在手术应激后的粘附、增殖、迁移和侵袭。8.麻醉药物效应麻醉药物对肿瘤细胞的影响自20世纪80年代初就有文献报导。大多数麻醉药物通过直接影响肿瘤细胞信号通路或间接影响神经内分泌和免疫功能而导致肿瘤复发。8.1吸入麻醉药物部分吸入麻醉药物加速肿瘤进展。肾肿瘤细胞（RCC4）在体外暴露于2%异氟醚时增殖和迁移更快。此外，异氟醚可诱导低氧诱导因子1和2（HIF1，HIF2）的表达增加，通过刺激细胞保护或残留细胞的主要发病机制，进而促进肿瘤的复发。异氟醚暴露后Th1/Th2比值和NK细胞活性均发生改变，导致了肿瘤细胞的转移。NO作用于广泛的受体，它是最强的肝转移刺激麻醉药物。挥发性麻醉剂的这种作用已在临床研究中得到证明，这表明在肿瘤手术中应该限制吸入麻醉剂的使用。8.2静脉麻醉药物氯胺酮是一种静脉麻醉药物，通过阻断NMDA受体，达到镇痛、镇静和麻醉状态。氯胺酮降低了NK细胞的活性，使肺肿瘤细胞的存活率和转移率增加了一倍以上。硫喷妥钠是一种作用于GABAA受体通道的高度亲油的巴比妥酸盐麻醉药物。可以显著降低NK细胞活性，降低IκB激酶活性，抑制NF-κB活化信号的级联反应，增加MADB肺肿瘤细胞存活率和肺转移率。其中巴比妥酸盐分子C2位置的硫代基团起关键作用。丙泊酚是一种短效的烷基酸静脉麻醉药物，具有抗肿瘤作用。丙泊酚通过干扰mRNA的翻译和调节GTPaseRhoA，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。丙泊酚-DHA或丙泊酚-EPA结合能显著抑制乳腺肿瘤细胞的粘附（15-30%）和迁移（50%左右），诱导细胞凋亡（40%左右）。一项回顾性研究报告显示，与挥发性麻醉相比，丙泊酚静脉麻醉患者在5年内的总生存率提高了5%。肿瘤类型的多变量分析显示，丙泊酚对于胃肠道和泌尿系统肿瘤亚型的生存率改善较为明显。此外，不同麻醉方法也影响肿瘤复发。区域麻醉（RA）能降低乳腺、前列腺、卵巢、结直肠等肿瘤的复发率，提高整体生存率。硬膜外麻醉可使根治性前列腺切除术后的复发率降低57%。9.药剂治疗许多药物已被开发用于减轻手术应激引起的肿瘤进展（见表1）。β受体阻滞剂是经典的降压药物，临床研究表明，普萘洛尔和美托洛尔可显著抑制肿瘤的进展。上皮性卵巢肿瘤患者的临床试验显示，手术后给予β受体阻滞剂的患者的总生存率（OS）显著提高。在另一项试验中，围术期β受体阻滞剂能显著抑制三阴性乳腺肿瘤的复发和转移。每日普萘洛尔（60mg）能够降低Treg升高趋势。普萘洛尔还能抑制血栓素合成，减少血小板聚集，进一步促进其抗转移特性。表1.抑制术后肿瘤转移的药物治疗临床上用于抗炎或镇痛作用的非甾体抗炎药可有效抑制手术引起的全身炎症，防止肿瘤复发和转移。然而，非甾体抗炎药的作用非常有限。塞来昔布是一种COX2特异性抑制剂，对前列腺、乳腺肿瘤和宫颈上皮内瘤变的凋亡没有显著影响，只能预防结直肠腺瘤。另一种COX2抑制剂帕瑞昔布是一种有效的肝脏肿瘤镇痛药，并且对宫颈肿瘤具有免疫保护作用；但在结直肠手术术后24小时接受帕瑞昔布的患者中，IL-6、IL-8和TNF-α的产生不受影响。乳腺肿瘤患者的一项试验显示，帕瑞昔布单一治疗并不能阻止Treg的升高；普萘洛尔加帕瑞昔布治疗与普萘洛尔单独治疗相比无任何相加或协同作用。近年来，免疫治疗的迅速发展使其在临床上得到了应用。许多免疫治疗药物抑制手术应激引起的免疫细胞抑制。TLR在激活先天免疫系统中起着至关重要的作用，可在白细胞甚至一些非免疫细胞的膜上表达。TLR4激动剂GLA-SE和TLR9激动剂CpG-C寡脱氧核苷酸通过增加NK细胞在围手术期的细胞毒性而显著减少肿瘤转移。围手术期流感疫苗的使用可逆转手术引起的自然杀伤细胞功能障碍。针对PD-1的抑制剂可减轻术后T细胞功能障碍。与前列腺素抑制剂结合后，这些药物完全恢复了术后T细胞功能，显示了免疫治疗在手术应激和肿瘤治疗中的潜力。他汀类药物可产生抗炎、抗氧化和血管扩张作用，改善内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，并最终具有抗肿瘤作用，尽管其机制尚不清楚。抗凝剂的抗转移特性已在各种动物试验中得到证实。阿司匹林、肝素和华法林等抗血栓药物已在临床上被证明能提高肿瘤患者的生存率，预防肿瘤转移。围手术期应用贝伐单抗可提高结直肠肿瘤患者肺转移瘤术后的生存率。

“论肿道麻”点评

围手术期是肿瘤转移的重要时间窗。手术应激促进肿瘤转移的机制，包括缺血再灌注损伤、交感神经系统激活、炎症、系统高凝状态、免疫抑制和麻醉药物的作用。并非所有对免疫系统的影响都是由手术创伤所引起。某些麻醉药物（异氟醚、氯胺酮、硫喷妥钠）可降低NK细胞活性和数量来促进肿瘤复发和转移。目前许多药物已被开发用于减轻手术应激引起的肿瘤进展，例如丙泊酚、β受体阻滞剂（普萘洛尔和美托洛尔）、非甾体类抗炎药、疫苗、他汀类、抗凝剂等。不同的麻醉方法也影响肿瘤复发和预后。手术应激通过复杂的机制短暂而显著的抑制机体细胞免疫，而细胞免疫正是控制术后肿瘤细胞扩散和促进术后机体痊愈的关键，因此防治手术应激所致的免疫抑制十分必要。围术期引起免疫抑制的因素有很多，包括麻醉和镇痛药物、低体温、组织损伤、失血和输血、疼痛、患者的焦虑和心理应激等。作为围术期主要的管理者之一，如何加强管理、控制、调节及预防各种不利因素，减少肿瘤手术患者复发和转移，是麻醉医生面临的任务及挑战。

编译：汤永红

审校：张军，缪长虹

原始文献：ChenZ,Zhang,XuY.etal.Surgicalstressandcancerprogression:thetwistedtango.MolCancer.Sep2;18(1):.doi:10./s---3.

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