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AES儿科专题三部曲TS
结节性硬化症(TuberousSclerosisComplex，TSC)中，神经系统受累主要的表现为难治性癫痫、发育落后或智力障碍、孤独症等，通常致残最严重，严重影响患儿生活质量，在癫痫发作前给予早期干预，是否会改善神经系统的不良结局？蒲公英医站带您一起重温AES结节性硬化症相关资讯。
TSC的神经病学：癫痫、认知及行为
TSC是累及皮肤、肾脏、心脏和神经系统等各系统的常染色体显性遗传性疾病。其中，神经系统受累通常致残最严重，包括：癫痫、发育落后或智力障碍、孤独症。结节性硬化症合并癫痫的特点：
TSC神经系统表型：癫痫
85％的TSC患者会发生癫痫，其中：
①70％的TSC患者癫痫起病发生在出生后第1年。
②1/3的患者发展为婴儿痉挛症(InfantileSpasm，IS)：其中，1/3患者的认知功能发育正常，氨己烯酸是治疗IS最有效的一线药物。
③2/3发展为难治性癫痫。
④1/3的患者可获得癫痫长期不发作（40%不再需要治疗）：氯巴占、拉考沙胺治疗可能获得显著疗效；饮食疗法（经典的生酮饮食、低血糖生成指数治疗）通常非常有效；迷走神经刺激术可能有效；癫痫手术在治疗中起着重要作用。
TSC认知特征与癫痫的关系
TSC患者的认知存在较大的个体差异，智力商数(IntelligenceQuotient,IQ)/发育商数(DevelopmentQuotient，DQ)近似双峰分布，中位数在93(±16)及44(±25)。
IQ/DQ高的相关因素：
◆癫痫发病年龄较大：发病年龄2.5岁(n=18)，IQ/DQ不低于70；
◆家族性TSC：虽然TSC1患者的IQ/DQ也较高，但IS和难治性癫痫较低。
IQ/DQ低的相关因素：
◆目前有癫痫发作；
◆难治性癫痫发作和多种癫痫发作类型；
◆TSC2突变。
TSC的孤独症与癫痫的关系
◆癫痫更常见；
◆IS更为常见；
◆癫痫发作起病早；
◆癫痫发作频率高；
◆难治性癫痫发病率较高；
◆TSC2突变的可能性更大；
◆IQ显著降低(51vs.81)；
◆脑电图提示大量痫样放电，尤其是在左侧颞叶。
TSC的癫痫远不止癫痫发作：反复癫痫发作及婴儿痉挛症和患儿认知损伤、孤独症、精神疾病等有关，因此，控制癫痫至关重要！
（来自现场专家幻灯内容）
TSC相关癫痫早期防治的临床前证据
TSC早期即有特征性的临床表现，比如心脏横纹肌瘤、特征性的皮肤症状及阳性家族史等，可在婴幼儿首次癫痫发作之前给予识别和诊断，鉴于TSC后期高达80%~90%的癫痫发作率，研究者认为TSC是一种可用于癫痫和脑病防治的理想“疾病模型”。
mTOR等细胞分子通路是治疗的靶点，目前已有动物模型和临床研究的初步数据表明，mTOR抑制剂依维莫司、雷帕霉素对TSC具有潜在抗癫痫和改善疾病预后的作用。在动物模型中早期应用氨己烯酸能提高脑内抑制性GABA递质的浓度减少癫痫发作，并具有抑制mTOR通路作用。
（来自现场专家幻灯内容）
目前，FDA批准mTOR抑制剂治疗TSC的适应症：
◆依维莫司治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤（儿童和成人）；
◆依维莫司治疗肾血管平滑肌瘤（成人）；
◆西罗莫司治疗淋巴管平滑肌瘤病。
TSC相关癫痫的预防-神话还是现实？
TSC可在婴幼儿期、新生儿期、甚至胎儿期诊断，高达70％~80%的TSC患者在出生后2年内发生癫痫。反复的癫痫发作、难治性癫痫、婴儿痉挛症和神经系统多种不良结局（认知损伤、智力障碍、孤独症等）有关。
因此研究者们提出，在已知TSC的遗传缺陷和细胞分子通路(mTOR)的基础上，进行癫痫预防治疗，以改变TSC患者预后。目前癫痫领域学者正在世界范围内开展这样前瞻性的工作：
PREVeNT临床试验：启动于年10月，全美10个临床中心参与，观察TSC婴儿中应用氨己烯酸预防癫痫治疗效果。以6个月以下的TSC婴儿患者为对象，经脑电图筛查，有痫样放电的患儿被随机分成氨己烯酸治疗组和安慰剂对照组，观察癫痫、婴儿痉挛症的发生率、认知功能及精神行为发育，并寻找TSC癫痫预防治疗的生物marker。
（来自现场专家幻灯内容）
EPISTOP临床试验（长期前瞻性研究）：年开始，年4月结束，美国、德国、法国、澳大利亚、意大利等15个国家医疗中心参与。以早期诊断TSC的患者为研究对象，定期进行脑电图检测，随机分为亚临床治疗和临床发作后治疗组，旨在探讨癫痫亚临床期治疗对儿童神经系统发育的影响，包括难治性癫痫及认知发育等，并寻找癫痫发作的早期marker。
（来自现场专家幻灯内容）
随着这些临床试验结果的揭晓，TSC患者癫痫预防性治疗的现实意义也将进一步明确。
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