论肿道麻脂质过氧化与肿瘤免疫

脂质过氧化反应是指在氧自由基诱发下发生生物膜不饱和脂肪酸中的一系列自由基反应,是氧自由基诱导的主要有害变化之一。脂质过氧化可通过其在肿瘤细胞及免疫细胞中的作用及相关的免疫调节影响肿瘤的进展和病理过程。多项研究表明，根据不同的细胞类型和加合物特性，脂质过氧化加合物可产生抗癌或致癌作用。此外，脂质过氧化加合物还能调控免疫应答，从而促进或抑制肿瘤进展。年C.Martín-Sierra等学者在《RedoxBiology》上发表了题为《Lipoxidationandcancerimmunity》的综述，阐述了脂质过氧化在肿瘤免疫中的作用。现介绍如下。

1.概述

氧化应激通常与活性氧（ROS）的增加或抗氧化防御的减少有关，促进高活性醛形成。这些亲电子活性醛与蛋白质等生物大分子发生反应，导致脂质过氧化过程。脂质过氧化产物可以累积并修饰蛋白质，通过改变蛋白质结构和功能或调控信号传导途径促进病理生理过程。如脂质氧化产物通过调控肿瘤细胞功能或免疫应答直接影响肿瘤进展（图1）。本文系统地阐述了脂质过氧化及其对肿瘤病理生理的影响的最新进展，并重点介绍肿瘤进展过程中脂质过氧化对肿瘤和免疫细胞的作用。

图1：脂质过氧化加合物的形成及其对肿瘤进展的可能影响。

2.脂质过氧化加合物的产生及其与病理生理学的相关性

不饱和脂肪酸是氧自由基的主要目标，导致初级过氧化产物的形成。这些氧化的脂质可以分解形成二次过氧化产物（羰基衍生物），并通过羰基（亲电子试剂）与氨基和巯基（亲核试剂）的加成反应进行反应，导致脂质-蛋白质加合物或脂质过氧化产物的形成（图1）。此外，脂质过氧化还取决于脂质氧化产物的形成速率与酶（如谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽S-转移酶（GST）或醛酮还原酶（AKR））的解毒速率的平衡。

脂质过氧化的重要性及其与病理生理的相关性已得到广泛研究。事实上，蛋白质加合物（如HNE-蛋白质加合物）可用作各种病理条件下炎症/氧化应激/脂质过氧化的生物标志物。脂质过氧化产物及其加合物的积累涉及衰老以及肝脏、肾脏、神经和心血管系统相关多种疾病，内分泌和代谢紊乱，糖尿病及其并发症及其他氧化应激相关病症。此外，脂质过氧化与慢性退行性疾病如肿瘤的病理过程密切相关。

3.肿瘤中的脂质过氧化:对肿瘤及免疫细胞的影响

氧化应激和脂质过氧化对肿瘤形成和肿瘤治疗至关重要。脂质过氧化过程中形成的反应性羰基产物包括丙二醛（MDA）、丙烯醛（ACR）、4-羟基-己烯醛（4-HHE）和4-羟基-2-壬烯醛（HNE）。事实上，HNE与蛋白质的较高反应性表明：HNE可能通过调节参与DNA修复的蛋白质而具有细胞毒性和致癌作用。此外，研究表明氧化应激和亲电子脂质过氧化产物（如HNE），在诱导肿瘤细胞细胞周期停滞、分化和细胞凋亡中也起着重要作用。

肿瘤细胞对脂质氧化产物较为敏感，通过调控生长调节因子和相关信号分子影响肿瘤进展的重要过程，如增殖、分化和凋亡。但在不同的肿瘤类型中，脂质过氧化加合物的产生存在差异。例如，在肝癌细胞中，大多数HNE转化为HNE-GSH缀合物，其快速且有效地从细胞中输出。而在星形胶质细胞和室管膜神经胶质瘤中，HNE-蛋白质加合物可在有丝分裂、坏死和凋亡细胞中被检测到，并与恶性程度增加有关。

在不同肿瘤中观察到的脂质过氧化加合物形成差异可以解释为：a）不同肿瘤细胞中脂质的膜组成不同，以及胆固醇/不饱和脂肪酸比率不同，这决定了脂质过氧化产物形成倾向不同;b）一些肿瘤细胞中解毒酶和抗氧化蛋白的高表达，导致脂质过氧化产物的更有效和快速代谢;c）一些脂质过氧化产物通过抗氧化反应元件作用（ARE）触发关键代谢酶（如GST）的表达，从而影响Keap1–Nrf2–ARE通路;d）局部形成和e）靶向蛋白质或酶加合到亲电子脂质上。

3.1肿瘤细胞中脂质过氧化的变化

如上所述，不同肿瘤类型与细胞类型中氧化应激水平及脂质过氧化产物水平也有差异。在大鼠肝癌模型中观察到代谢有毒醛的酶活性增加，从而保护肿瘤细胞免受脂质过氧化产物的毒性作用，这可能是肝肿瘤细胞中脂质过氧化产物水平较正常细胞低的原因之一。

蛋白酶由于它们代谢亲电子脂质的能力而涉及肿瘤抗性，同时也是脂质过氧化的靶标。催化酮和醛还原的AKR或GST酶与药物的解毒作用有关。AKR家族成员AKR1B10在多种肿瘤中过度表达，除参与化疗耐药外，还可能通过多种机制促进肿瘤形成。该蛋白是脂质过氧化的选择性靶标，能被A类环戊烯酮前列腺素（cyPG）所抑制，研究表明在A肺癌细胞中，低浓度的前列腺素A1（PGA1）可增强拓扑异构酶抑制剂多柔比星的细胞内积聚和G2/M细胞周期阻滞作用。由于它们的亲电子性质，cyPG可以通过GSTs作用与GSH形成Michael加合物。同时发现HNE加合物能够结合GST，而GSTP1-1是一种非常重要的肿瘤化学抗性酶，可以被各种亲电子脂质共价结合，包括PGA1和PGA2，导致其失活。因此，GSTP1-1的脂质过氧化可能有助于克服解决肿瘤细胞对化疗或放射的抵抗。

另一方面，在肾脏和结肠癌细胞及星形细胞和室管膜神经胶质肿瘤也发现脂质过氧化加合物，其中肿瘤细胞HNE阳性率与恶性程度增加正相关。研究者总结了HNE-蛋白质加合物在不同肿瘤中的作用，如人类表皮样癌，白血病细胞，腺癌，人肺泡基底上皮细胞，乳腺癌细胞或结肠癌细胞（图2），发现内源性和外源性HNE都能与多种蛋白质（如表皮生长因子受体（EGFR），α-烯醇酶，肽基脯氨酰顺/反式异构酶A1（Pin1），肝激酶B1（LKB1），IB激酶（IKK），或谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCL））反应产生脂质过氧化加合物，从而影响肿瘤进展，如通过抑制细胞生长及转移能力或抗增殖作用抑制肿瘤；或通过调控肿瘤微环境促进肿瘤形成（图2）。此外有研究表明，肾脏和结肠癌组织中HNE蛋白加合物的形成与肾癌和结肠癌的生长和进展有关。

图2：HNE-蛋白质加合物对不同蛋白质和不同肿瘤细胞的可能影响。

3.2脂质过氧化对免疫细胞的影响及其与肿瘤的关系

慢性炎症通过诱导氧化/亚硝化应激，加速脂质过氧化进程，导致脂质过氧化形成。据估计，慢性感染和炎症相关肿瘤占全球肿瘤总数的四分之一。ROS，活性氮类（RNS）和脂质过氧化产物可调节信号转导分子和蛋白质，如核转录因子NF-κB或应激反应酶iNOS和COX-2的功能，参与炎症和肿瘤形成。此外，有研究表明蛋白质的非酶促氧化修饰，包括脂质过氧化，使蛋白质具有免疫原性，并导致产生抗氧化修饰蛋白的抗体。

实际上，醛类在炎症信号传导中发挥双重作用，主要取决于其浓度水平。在低浓度时，HNE激活PKCβ信号传导，诱导巨噬细胞产生和分泌CCL2（MCP-1）。而高浓度的活性醛，如HNE或ACR，通过对蛋白酶体的直接抑制作用抑制NF-κB的活化，或通过抑制IκB的磷酸化的及随后的蛋白水解酶，或由cyPG影响IκB激酶醛基化改变。此外，cyPG可以直接修饰NFκB亚基p65和p50，通过阻断其与DNA的结合抑制NFκB活化（图3）。此外，研究表明15d-PGJ2依赖于NF-κB的抑制调控淋巴细胞增殖和活化。另一项研究显示：15d-PGJ2通过调节淋巴管中的巨噬细胞和白细胞调控促炎和抗炎因子的平衡。NF-κB活化促进了肿瘤部位的促炎因子的积累，形成促肿瘤生成微环境，与肿瘤细胞的增殖，细胞凋亡的抑制，血管生成和上皮-间质转化有关，从而促进肿瘤进展与远处转移。

研究表明PPAR-α配体和PPAR-γ配体（15d-PGJ2）抑制人早幼粒细胞白血病细胞（HL-60细胞）细胞生长并诱导其分化，而HNE能单独诱导HL-60细胞分化，增强15dPGJ2诱导的单核细胞分化。此外，HNE处理显著抑制U（人组织细胞淋巴瘤）细胞生长，并促进PPAR-γ配体对细胞生长的抑制作用。此外，HNE可以在TLR4肽的细胞外结构域中与半胱氨酸残基形成加合物，抑制其活化。因此，与HNE形成脂质过氧化加合物可以调节TLR4的活化，促进免疫应答。

有研究发现MDA加合小鼠血清白蛋白（MSA）和HNE-MSA都能促进CD4+T细胞增殖，因此脂质过氧化加合物可能是CD4+T细胞活化的免疫触发因素。此外，通过流式细胞仪和ELISA分析来自三氯乙烯处理小鼠的脾淋巴细胞，发现脂质过氧化衍生的醛可促进Th1的分化。

图3:脂质过氧化加合物介导的NFκB抑制作用。

单核细胞方面，研究发现合成的MDA-Lys，通过诱导炎症途径促进单核细胞活化和血管并发症。MDA-Lys促进了NF-κB依赖性基因的表达，如MCP-1、iNOS、RAGE、IP-10、CCR-2、IL-6、IL-8和COX-2，这些基因均与单核细胞活化有关。抗体阵列分析揭示MDA-Lys可以上调趋化因子，TNFSF14和CCL18表达，诱导单核细胞活化、粘附和迁移关键因子，如MCP-1、CCL11、IL-6、IL8、β1-和β2-整联蛋白及COX-2表达。

中性粒细胞是介导细胞免疫反应的关键成分，涉及细胞粘附，迁移，吞噬作用和吞噬代谢物的降解和转换。质谱分析表明，HNE的脂质过氧化加合物的形成与参与中性粒细胞氧化爆发、吞噬作用、氧化还原稳态和葡萄糖代谢的关键途径的蛋白质有关，这表明HNE诱导抑制中性粒细胞功能的多效机制。

免疫系统的调节对于确定肿瘤进展至关重要。因此，脂质过氧化产物可通过影响免疫组分和调节免疫应答而在肿瘤发展中起关键作用。

“论肿道麻”点评

越来越多的研究证明脂质过氧化在肿瘤形成过程中的重要作用。而脂质过氧化产物在肿瘤病理学中的作用非常复杂。有研究认为，脂质过氧化产物对肿瘤细胞有毒性作用，并与肿瘤恶性程度呈正相关。因此，脂质过氧化产物通过其在肿瘤细胞中及免疫组分的相互作用，在肿瘤形成和宿主防御肿瘤中均具有重要作用。进一步研究脂质过氧化在肿瘤生成过程中的病理生理机制至关重要，尤其是促氧化抗癌剂和耐药机制的研究，以获得更有效的抗肿瘤作用。

（编译王惠惠；审校：缪长虹）

参考文献：Martín-SierraC,LaranjeiraP,DominguesMR,PaivaA.Lipoxidationandcancerimmunity.RedoxBiol.Jan11:.doi:10./j.redox...

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