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ADC药物组织分布的影响因素
ADC是大分子，分子量约为kDa。由于它们在结构上类似于内源性IgG，因而具有类似于IgG的组织分布，在体内受到相同生理过程的影响。分布一般局限于血浆，间质液和淋巴。对流流体流动有利于ADC通过这些生理介质和这些介质之间的传输。
循环系统
静脉给药后，ADCs通过毛细血管壁进入组织间质液，主要有两种方式：的第一种方法是通过过滤，第二种血浆通过血管孔隙（连接、开窗、窦道等）的对流流动。虽然透过毛细血管壁液体流动是双向的，但正常组织中血浆蛋白和ADCs是净流出血管并进入间质液体的。一旦进入间质液液，ADC就可以自由地与膜结合靶点相互作用，不接触靶点的ADC通过淋巴系统循环到静脉循环。在整个循环过程中，ADC容易受到非特异性蛋白酶的影响，尽管这种清除机制被认为是可以忽略不计的。毛细血管的孔径上限和每个组织的血液灌注，可以被用来分析ADCs的组织特异性分布模式，如下表：使用小鼠研究生物分布，表明给药后不久组织分布的主要器官是肝脏、脾脏、肾脏、肺和心脏；高度灌注的组织很快到达其Cmax，而灌注不良的组织在静脉注射后24小时内到达其Cmax。ADC药物
流过孔隙的阻力受到ADC的大小、电荷和亲水性影响。由于偶联影响这些参数，偶联程度已被证明改变了生物分布。在低药物抗体比(DARs)下，偶联抗体和非偶联抗体的组织分布无显着性差异。然而，在DARs大于4时，偶联诱导了快速的血浆清除，并有在肝脏中积累的趋势。一个解释的假设是，与增加DARs相关的疏水性可能使ADC更容易通过FcγR诱导的吞噬或流相细胞吞噬而被非特异性摄取到肝细胞和Kupffer细胞中。通过可见标记和体内成像可以测量抗体和ADC通过血管孔隙的过滤速率。利用这种测量，Parving和他的同事已经证明，血浆蛋白通过毛细血管的流动可以与血压成比例地变化，并可能受到肝硬化、糖尿病、充血性心力衰竭和炎症状态等扰动的影响。肿瘤本身
此外，癌症的存在可能影响穿过毛细血管逸出率（TER）和ADC的组织摄取。对癌症患者的TER检测结果是相互矛盾的，尽管癌症患者的TER测量可能比健康受试者高两倍。抗体和ADC在癌症中的人群药代动力学分析已经确定疾病分期和肿瘤负担是导致血浆清除率增加的重要协变量。如前所述，全身目标负荷仅略微增加较大的肿瘤负担，不太可能对药代动力学特征的如此显著的变化负责。血浆清除率的增加可能表明组织摄取量高，并由于晚期癌症的炎症负担而导致的全身血管高通透性而促进。如果这一假设成立，ADCs将具有最高的组织摄取，肿瘤摄取，整体疗效和毒性在晚期癌症和共同条件增加血管通透性血浆蛋白（见表三）。然而，目前还没有足够的证据来评估这一假设。聚焦超声(FUS)治疗可通过热疗诱导肿瘤组织对治疗性抗体的通透性增强。当FUS治疗3-5min使小鼠肿瘤组织温度升高到42°C时，曲妥珠单抗和其他血浆蛋白在肿瘤组织的摄取增加到两倍。多个短周期热疗对抗体摄取有附加作用。血脑屏障
由于通过血脑屏障的对流流动的完全限制，大脑是ADC最难以进入的组织。因此，通过血脑屏障的运输可能取决于FcRn介导的转运。研究人员探索了渗透、生化、放射和聚焦超声治疗方法，以破坏血脑屏障，并使治疗性抗体对流流入脑组织，Chacko等人对此进行了详细综述。靶向放射破坏脑肿瘤血脑屏障增加IgG渗透（文献2）
间质液
间隙空间内ADC和其他大分子的运动不一致或不可预测。间质是胶原、蛋白多糖、层粘连蛋白和其他结构蛋白的纤维基质，它们编织在血液和淋巴管周围。周围的间质液来源于血浆，含有离子、小溶质、血浆蛋白和白细胞。ADC通过间质的传输是缓慢和不稳定的。蛋白质和溶质的运动是由静水压力、渗透压、化学或电梯度以及与基质组分的相互作用驱动的。大孔隙微透析正在被用来测量抗体的间质浓度，并可能被证明有助于评估ADC的间质分布。间质和排斥现象的示意图（文献3）A空间排斥B：空间和电荷排斥
从间质，ADC可以通过裂隙样连接进入淋巴管。它们将以估计为血浆0.2%的速率通过淋巴系统运输。在收集到胸导管或右侧淋巴管后，ADCs将分别在与左或右锁骨下静脉的界面处重新进入静脉循环。通过淋巴系统回收可以使ADC避免定位在非靶点承载组织中。
单核吞噬细胞系统
单核吞噬细胞系统(MPS)存在于整个循环中，并在抗体和免疫系统的调节中发挥作用。它主要由循环中的单核细胞和分布在组织中的巨噬细胞组成。这些单核吞噬细胞中有许多表达FcγR，可以结合IgG分子的Fc区，并通过吞噬清除它们。参与MPS的主要组织是肝脏、脾脏、淋巴结、胸腺和骨髓。脾脏是循环淋巴细胞能够从血浆进入淋巴循环的主要位置。皮下给药
皮下给药尚未用于ADC，但对于非偶联抗体是常见的。皮下给药后，ADCs必须通过淋巴系统或FcRn介导的从间质间隙转运到血浆中，并通过血管内皮到达全身循环。未偶联抗体的皮下生物利用度在53-82%之间，这可能是由于FcγR介导的摄取或其他非特异性吞噬进入淋巴器官的细胞，然后到达静脉循环。这种细胞摄取ADCs可能导致淋巴器官过度毒性，限制了皮下给药途径。抗体皮下生物利用度与FcRn亲和力有关，在FcRn缺乏的动物中可低至28%。小编总结
ADC药物在大小上与所用抗体药物相近，这方面的影响基本与抗体相同。但是ADC药物偶联的细胞毒性药物，会改变ADC药物的电荷，疏水性等特征；细胞毒性偶联药物也需要考虑潴留之后的毒性的影响。参考文献1.SunX,PonteJF,YoderNC,LaleauR,CocciaJ,LanieriL,etal.Effectsofdrug-antibodyratioonpharmacokinetics,biodistribution,efficacy,andtolerabilityofantibodymaytansinoidconjugates.BioconjugChem.;28(5):–81.2.ChackoAM,LiC,PrymaDA,BremS,CoukosG,MuzykantovV.Targeteddeliveryofantibody-basedtherapeuticandimagingagentstoCNStumors:crossingtheblood-brainbarrierdivide.ExpertOpinDrugDeliv.;10(7):–26.3.WiigH,SwartzMA.Interstitialfluidandlymphformationandtransport:physiologicalregulationandrolesininflammationandcancer.PhysiolRev.;92(3):–60.4.PaulMaliketal，PharmacokineticConsiderationsforAntibody-DrugConjugatesagainstCancer，PharmRes.Dec;34(12):-.版权声明
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