合并感染伏立康唑敏感和耐药的烟曲霉

对伏立康唑耐药的烟曲霉感染是一个日益增加的问题。TR34/L98H和TR46/YF/TA两类突变经常分离自对伏立康唑耐药的侵袭性曲霉菌，并被视为起源于环境。在这些环境突变的区域中，对伏立康唑耐药的烟曲霉也可能感染之前未使用伏立康唑治疗的患者，并且死亡率非常高。

此文章回顾了3例合并感染对伏立康唑敏感和耐药的烟曲霉的患者。

男，59岁，有精神分裂症，因呼吸困难、发热和寒颤入院。患者呼吸急促，呼吸室内空气时的血氧饱和度为70%。胸部X片显示双侧肺间质浸润。经验治疗包括青霉素和环丙沙星。同一天内，因呼吸功能不全行机械通气。咽拭子流感A病毒（H1N1）检测阳性，奥司他韦被添加到治疗方案中。

3天后，患者情况进一步恶化，行支气管肺泡灌洗（BAL）。培养出烟曲霉，治疗方案中添加伏立康唑。由于严重缺氧，以及进展性肾功能不足需透析，患者被转入ICU。然而，患者在转诊后的24小时内死于多器官衰竭。

尸检显示，广泛的气管支气管炎，气管、支气管、细支气管和血管的显微镜检查显示双肺真菌菌丝大量浸润。右肺组织样品培养出烟曲霉，左肺培养出对伏立康唑耐药的烟曲霉。

男，71岁，由于糖尿病肾病进行肾移植后的4周，罹患右上叶肺炎。怀疑急性排斥反应，患者接受甲基强的龙，以及霉酚酸酯治疗。开始行哌拉西林/他唑巴坦治疗，但患者呼吸情况恶化，新的胸部X线显示右肺上叶的肺部病灶进展，并且左肺叶出现新的病灶。行BAL，改用美罗培南治疗。患者因肺部恶化需机械通气而转诊至ICU。BAL显示烟曲霉大量生长。耐药性筛查显示为伏立康唑敏感烟曲霉感染。治疗方案中加入伏立康唑。伏立康唑开始治疗10天后，常规进行支气管分泌物检查获得伏立康唑耐药烟曲霉。由于患者血浆中有足够的伏立康唑水平，患者临床状况改善，并持续使用伏立康唑。

但是，第13天的支气管分泌物显示，伏立康唑耐药烟曲霉大量生长。虽然临床症状持续改善，又增加阿尼芬净。气管插管2周后，撤销呼吸机，又使用免疫抑制药。胸部CT扫描显示，右肺上叶病灶区形成空洞，以及多发结节。

在进行伏立康唑和阿尼芬净联合治疗的34天后，患者突然死亡。

尸检时可见多处肺真菌病灶，肾移植处有一处真菌病灶。肺空洞病变处培养的烟曲霉为野生型。

女，65岁，因肾功能衰竭进行肾移植。移植后出现排斥反应，因此开始进行血浆置换，并开始使用抗胸腺细胞球蛋白进行治疗。在移植肾周围发现淋巴管瘤，因此进行外科引流。另外，由于巨细胞病毒疾病导致的全血细胞医院获得性细菌感染开始使用缬更昔洛韦和哌拉西林/他唑巴坦治疗。

CT扫描显示非特异性肺部病变，从BAL中培养出对伏立康唑敏感的烟曲霉，但半乳甘露聚糖指数为阴性。伏立康唑治疗6天后即撤销使用，因为侵袭性烟曲霉感染证据有限。然而，痰培养仍然阳性，随访CT显示典型的晕征病变。由于痰培养出伏立康唑耐药的烟曲霉，开始进行脂质体两性霉素B治疗。

2周后，由于血清半乳甘露聚糖指数从0.5增加至3.8，治疗方案增加了阿尼芬净。联合治疗改善了临床症状和影像学结果，血清半乳甘露聚糖为阴性。

患者发生谵妄，联合治疗后的4周脑部影像学扫描显示有2处病灶。额颞脑叶活检显示弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者姑息治疗后出院，并在2周后死亡。体外药敏试验结果显示，患者感染伏立康唑敏感和耐药的烟曲霉。

伏立康唑耐药的烟曲霉菌株的遗传易感性不同于伏立康唑敏感的烟曲霉菌，有TR34/L98H和TR46/YF/TA环境突变体，从而排除耐药性的发展是通过伏立康唑的治疗。

合并感染唑类敏感和耐药的烟曲霉是一种迄今未知的侵袭性曲霉菌感染的表现，与TR34/L98H和TR46/YF/TA环境突变相关。上述观察表明，个体的肺病变由不同基因的烟曲霉菌株引起，这可能会表现出一种唑类敏感或耐药表型。

众所周知，烟曲霉基因高度多样化，在感染的肺部中可见多种基因型。多种基因型引起的感染不同于对唑类敏感的烟曲霉，在诊断、治疗和响应评价中显著不同。另外，可能发生系统性散播。

文献原文》》》Voriconazole-SusceptibleandVoriconazole-ResistantAspergillusfumigatusCoinfection

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