结直肠黏膜上皮内瘤变及腺瘤的相关研究进展

来源：全球华人消化杂志

引言大肠癌(colorectalcancer,CRC)是消化系中常见的恶性肿瘤.最新资料[1]表明,肠癌在欧美发达国家其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第4和第2位.在我国,肠癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第4和第5位,且发病年龄明显提前,大城市的肠癌发病率高于农村[2].一般认为结直肠癌的发生是正常上皮-增生/微腺瘤-早/中/晚期腺瘤-癌的过程,是多基因、多因素、多阶段的动态演变过程,这一结论,已得到国内外学者的广泛认可[3,4].年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)在胃肠道肿瘤新分类中,首次提出上皮内瘤变的定义[5],现就结直肠黏膜上皮内瘤变及腺瘤的研究进展作简介综述.1肠黏膜上皮内瘤变的概念Morson于年首次在结直肠癌前病变中采用上皮内瘤变的观点[6].上皮内瘤变是指肠黏膜上皮结构和细胞学上的异常,是上皮浸润前的肿瘤性改变.病理特点包括上皮细胞紊乱和细胞极性丧失;细胞核不规则、深染,核质比例增高和核分裂活性增加等.年WHO在出版的国际肿瘤组织学分类中明确对结直肠等器官中的肿瘤统一采用“上皮内瘤变”取代原来所用“异型增生”“癌前病变”等的名词,将上皮内瘤变分为2级,即低级别上皮内瘤变(low-gradeintraepithelialneoplasia,LGIN)和高级别上皮内瘤变(highgradeintraepithelialneoplasia,HGIN),并将未通过黏膜基层浸润到黏膜下层者归为HGIN[5].由于结直肠在黏膜层包括黏膜肌层是没有淋巴管的,当肿瘤穿透黏膜肌层侵入黏膜下层时,才有可能通过黏膜下层的淋巴管网发生转移,这时方可诊断为癌[6].

胃肠道“上皮内瘤变”概念的提出,避免了以往因使用“重度异型增生”、“黏膜内癌”等名词所引起的过度治疗,纠正了其产生的不良影响[7].但仍有大量学者对WHO新分类标准持谨慎态度,认为其存在一定争议,特别是对黏膜肌层浸润的早期结直肠癌使用“HGIN”诊断名称,仍值得商榷并应进一步研究总结[8-11].国内外大量资料[8-12]显示,术前诊断为结直肠HGIN的患者,很大一部分已存在浸润性癌,甚至部分已出现局部淋巴结转移或远处转移.

2大肠息肉分类及特殊类型息肉与癌变的关系大肠息肉在病理上分为肿瘤性和非肿瘤性两类.肿瘤性包括管状腺瘤、混合性腺瘤、绒毛状腺瘤,有恶变倾向;非肿瘤性包括增生性、炎症性、幼年性和错构瘤性息肉,但均能分化转变为腺瘤[13].大小和组织学类型是息肉发生癌变的两个主要因素,息肉直径越大,异型增生程度越高,癌变的危险性越大[14,15],Pickhardt等[16]认为,直径超过1cm的息肉恶变率为10%,超过2cm的息肉恶变率则高达30%.临床上将肠道广泛出现数目多余颗且具有特殊临床表现的称为息肉病,包括Peutz-Jeghers综合征、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)和Gardner综合征等,他们都和遗传因素密切相关,癌变倾向明显,而家族性腺瘤性息肉病癌变率高达25%-%[17].大肠腺瘤作为临床上最常见的一种息肉,也称为上皮内瘤变,是重要的癌前期病变,具有组织结构和细胞学上的异型性.据统计[17],3种腺瘤的癌变率分别为:管状腺瘤为10%-15%;绒毛状腺瘤为20%-40%;混合性腺瘤为30%-40%.

随着近年来表观遗传学的迅速发展,大肠癌的相关演变发展途径已逐渐被人们所认识和揭示出,认为在散发性大肠癌中至少有3条不同的遗传学途径,且他们的癌前病变和对治疗的反应均不同.癌前病变途径包括锯齿状腺瘤途径、管状腺瘤的途径以及绒毛状腺瘤演进途径.其中,锯齿状腺瘤(serratedadenoma,SA)作为近年逐渐被认识的一类特殊病理形态的大肠腺瘤[18,19],被认为是微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)散发性大肠癌的重要癌前病变.据报道[20-24],相对传统腺瘤性息肉,SA癌变率要低0.6%-1.3%.但仍具有较强合成CEA的能力,存在一定的癌变潜能.

3肠黏膜上皮内瘤变及腺瘤的分子遗传学改变3.1肿瘤干细胞理论-CD44及Lgr5目前有研究[25]认为,肿瘤中存在少量不断增殖的、具有促进癌细胞产生作用的干细胞.这就是肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSC)理论,肿瘤中的干细胞与其耐药性和复发具有密切关系.而CD44和Lgr5作为结直肠干细胞的标志,与大肠癌的发生发展密切相关[26].CD44作为一种细胞表面黏附分子,在癌细胞的黏附、血管形成和肿瘤增殖浸润等发挥重要作用[27,28].有研究[29,30]表明,在大肠癌发生发展过程中,CD44基因的表达会逐渐上调.并且发现CD44v6(CD44的同种型变异体)在正常的结肠细胞不表达,而在肿瘤发展的早期阶段表达增加[31,32].而Lgr5作为与肿瘤发生发展相关的重要信号通路(Wnt信号途径)的靶基因,在恶变前肠腺瘤中有表达[33,34].研究[35]表明,随着增生性息肉-管状腺瘤-绒毛状腺瘤-腺癌的演变推进,Lgr5的表达亦逐渐增强,且在腺癌中的表达与正常组织相比差异具有统计学意义(P0.05).国内外学者的研究结果都显示:Lgr5和CD44作为结直肠干细胞的标志,与大肠癌的发生发展关系密切[27-35].提示着CD44基因是大肠肿瘤发生早期检测的分子标志物,而Lgr5对于临床早期观察腺瘤进展以及判断息肉恶变风险均具有重要作用,两者可以联合检测.随着CSC理论的不断成熟和实验资料的不断积累,将会为恶性肿瘤的诊治提供新的契机.

3.2PTEN基因与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路PTEN基因是继p53之后发现的又一重要抑癌基因,也是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因,他位于10q23.3上[36].大量研究[37-40]表明,PTEN在许多恶性肿瘤中都存在突变、缺失等现象,在大肠癌中亦检测到PTEN表达的异常.相关研究[41]发现,PTEN蛋白在正常结肠黏膜的阳性表达率为%,而在结肠腺瘤、癌旁黏膜、结直肠癌的阳性表达率则明显降低,依次为76.4%、76.9%和59.1%,良性结肠黏膜组织PTEN蛋白表达水平高于恶性结肠黏膜组织(r0=-0.,P0.05).提示PTEN可能在正常上皮-腺瘤-腺癌序列的发展过程中起重要作用,是大肠癌多步骤演变过程中的早期分子事件.Sun等[42]研究也证实了上述观点,并且发现PTEN基因通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3kinase/proteinkinaseB,PI3K/Akt)信号通路对大肠癌细胞的增殖、凋亡产生影响,表明该信号通路在大肠癌的发生发展中扮演着重要角色,与肠癌演变的关系密切.

3.3结直肠癌缺陷基因结直肠癌缺陷(deletedincolorectalcarcinoma,DCC)基因是由Fearon等[43]于年确定并命名,他是目前发现的最长的抑癌基因,位于染色体18q21.3,与结直肠癌的发生发展关系密切.Saito等[44]通过检测比较DCC蛋白的表达,发现癌组织中表达很少或缺失,腺瘤中表达减少,而癌旁正常组织中却有很强的DCC蛋白表达,这可能是由于肿瘤中DCC基因失活,造成其基因产物低下.提示DCC基因的改变是肠癌发生过程中的早期基因事件,其缺失或失活可以促发肠癌的发生发展.另外,DCC基因密码子近年来越来越受到研究者的







































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