Cancercell弥漫性先天性脑

弥漫性先天性脑桥神经胶质瘤(DIPG)是一种高度侵袭性儿童脑干肿瘤，由于肿瘤位置的特殊性，不易进行手术，且目前放疗和化疗的手段有效率低，有90%的的患者在确诊的1.5年内死去。80%以上的弥漫性脑胶质瘤患者存在组蛋白H3K27位点杂合性点突变(H3K27M)，这会导致总的H3K27me3水平的降低。目前，表观遗传的治疗手段，包括提升H3K27M突变患者的H3K27me3水平是一种关键的治疗思路。

来自美国密歇根大学SriramVenneti教授研究团队在本文中报道了携带H3K27M突变的弥漫性脑桥神经胶质瘤（DIPG）通过代谢重编程使细胞内ɑ-KG始终维持在一个较高的水平，进而激活以ɑ-KG为辅因子的双加氧酶，降低细胞内H3K27me3水平。基于这一代谢特征，作者提出了通过靶向ɑ-KG的生成来杀死H3K27MDIPG的新策略。

首先，作者从转录组、蛋白组以及代谢组学的三个方面，对H3.3WT和H3K27M突变的小鼠神经元干细胞(NSCs)、病人来源的肿瘤细胞系、以及肿瘤样本进行了比较分析，发现发现H3K27M突变会导致糖酵解与TCA循环的水平的增加。而对DIPG患者来源的肿瘤样本进行单细胞测序(scRNA-seq)和磁共振波谱分析(MRS)，使作者再次印证了这个结论。

其中，代谢组学的结果显示，α-KG作为糖酵解和TCA循环中的一个产物，水平在H3K27M突变细胞中有着明显的升高。α-KG是一系列去甲基化酶的关键辅因子，包括了组蛋白去甲基化酶KDM6A/6B。因此，作者提出假设，α-KG可以调节H3K27M细胞中的H3K27me3的水平。随后，作者对假设进行了验证，对H3.3WT和H3K27M突变的小鼠神经元干细胞(NSCs)、病人来源的肿瘤细胞系进行葡萄糖和谷氨酰胺饥饿（α-KG的来源）可以显著的升高H3K27me3的水平，而补充α-KG可以逆转这一效果。进一步的实验表明，葡萄糖和谷氨酰胺生成α-KG过程中的代谢酶GDH、HK2和IDH1被抑制后，会使H3K27M细胞的H3K27me3水平增高，并抑制了H3K27M细胞的增殖。在敲低GDH、HK2和IDH1后，神经分化相关的染色质可及性增加，同时，联合使用IDH和谷氨酰胺抑制剂可以有效地抑制肿瘤的生长，提高存活率，具有潜在的治疗价值。

先前有研究表明，异柠檬酸脱氢酶（mIDH）1/2突变的胶质瘤细胞将α-KG转化为D-2-羟基戊二酸（D-2HG）以增加H3K27me3，对TCGA数据库的分析发现，H3K27M突变和mIDH1/2突变并不能同时发生，由此，作者猜测H3K27M和mIDH1共同利用α-KG对H3K27me3水平进行调控，进一步的实验证实了D-2HG（IDH1抑制剂）可以提高H3K27me3水平，且对H3K27M细胞具有毒性。

综上，本文利用多组学的研究手段鉴定出携带H3K27M突变的DIPG一个重要的代谢特征，即依赖于糖酵解和TCA循环来维持高α-KGpool，进而使H3K27位点处于低甲基化水平，为这类DIPG提供了新的治疗靶点。

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