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基于生物素亲和素系统的仿病毒纳米疫苗用
近期，海南医学院热带医学转化研究教育部重点实验室张立明研究员与东南大学生物电子学国家重点实验室何农跃教授团队在《JournalofControlledRelease》期刊年第期上发表了题为“Abiotin-avidin-system-basedvirus-mimickingnanovaccinefortumorimmunotherapy”的研究论文。
治疗型肿瘤疫苗主要通过利用肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原来激发免疫系统发挥抗肿瘤作用。比起其它疗法，治疗型肿瘤疫苗的优势在于它不仅可以直接杀死肿瘤细胞，而且还能产生持续的免疫反应，从而防止肿瘤转移和复发。但是由于肿瘤抗原的免疫原性较弱，因此肿瘤疫苗技术的发展受到严重限制[1,2]。
随着纳米技术的发展，纳米药物递送体系可高效的共递送抗原和佐剂，显著增强机体的免疫反应，提高免疫治疗效果[3-5]。在这些纳米药物递送系统中，病毒样纳米载体引起研究者们的极大兴趣。
一方面病毒主要由蛋白质和核酸组成，大小为20-nm，是天然的纳米载体，可用于遗传物质的传递。另一方面病毒也是免疫反应的诱因。通过长时间的进化，脊椎动物逐渐形成一套复杂的免疫机制来防御病毒感染。当病毒暴露于我们的免疫系统时，人体会迅速检测到它，并通过抗原呈递细胞将病毒信号迅速发送到T淋巴细胞和B淋巴细胞，以诱导获得性免疫应答。
图1.基于生物素-亲和素系统的仿病毒纳米疫苗的构建以及在肿瘤免疫治疗中的应用
基于此，本文作者利用中性亲和素结合上染料G和Cy5.5构建了一种新型纳米材料Cy5.5-nAvidin-G，并在此基础上利用生物素－亲和素系统结合生物素化模式抗原OVA和免疫佐剂CpG，构建了一种针对表达OVA的可示踪的仿病毒纳米肿瘤疫苗（图1）。
图2.（a）纳米疫苗诱导的体内细胞和体液免疫应答研究的示意图；（b）定量分析OVA–特异性CD8+T细胞的百分比，以及（c）不同处理后小鼠脾细胞中的CD8+IFN-γ+T细胞的百分比；（d-g）不同处理后小鼠体血清中的炎性因子表达水平（包括IL-6，MCP-1，TFNα和IL-12p70)；（h）不同治疗后第14天的IgG滴度以及（i）IgG2a与IgG1的滴度比
该纳米疫苗大小约42nm，在大小和组成成分方面类似于病毒，有良好的稳定性、生物相容性以及生物安全性。体外实验证实，该纳米疫苗能有效的被骨髓来源树突状细胞（bonemarrow-deriveddendriticcells,BMDCs）摄取，并能刺激其成熟，释放出大量的炎性因子。体内实验也证实该仿病毒纳米疫苗具有较好的淋巴结靶向性，能充分的被淋巴结内的树突状细胞（dendriticcells,DCs）摄取，且研究结果表明该新型纳米疫苗能有效促进抗原交叉提呈，并诱导机体产生更多的OVA特异性CD8+T细胞，并激发B细胞产生OVA特异性抗体（图2）。
动物实验的结果也表明注射该纳米疫苗后能明显抑制表达OVA的B16黑色素瘤细胞生长，有效延长小鼠生存时间（图3）。除此之外，该纳米疫苗还有一个显著的优点，就是灵活性。该肿瘤疫苗是在Cy5.5-nAvidin-G纳米材料上构建的，因此可更换不同的抗原和免疫佐剂有针对性的治疗不同种类的肿瘤。
图3.（a）治疗性疫苗接种时间表；种植肿瘤21天后，不同处理小鼠肿瘤的影像（b）和肿瘤体积（c）；（d）不同处理后肿瘤的生长曲线；（e）不同处理后小鼠的生存曲线
亮点总结该纳米肿瘤疫苗在尺寸和主要组成成分方面与病毒类似，可有效激起免疫应答，抑制肿瘤生长；该纳米肿瘤疫苗中的抗原可以替换成其它生物素化的特异性抗原，可在此基础上开发更多的针对不同肿瘤的疫苗；该纳米肿瘤疫苗组成成分中有包含染料G和Cy5.5，可在体内外实时示踪。作者信息第一作者吕卓璇与通讯作者张立明，海南医学院热带医学转化研究教育部重点实验室海南省热带病重点实验室研究员，主要从事多功能纳米药物与肿瘤治疗、生物信息检测等方面的应用研究工作。
通讯作者，何农跃，东南大学生物电子学国家重点实验室教授，主要从事功能纳米材料和生物传感器(含生物芯片)等方面的应用研究工作。文章信息Volume,10April,Pages-
