食管鳞状上皮内瘤变原位癌及早期浸润性癌

来源：智慧病理网

作者：吕倩·译黄文斌·审（医院病理科）

食管癌是世界上第八个最常见的恶性肿瘤，也是因癌症死亡的第六个常见肿瘤。年，食管癌新发病例约,例，死于食管癌者近,例。食管癌在中亚、东亚和东非非常常见，鳞状细胞癌是这些国家最常见的食管癌类型。然而在西方国家，食管腺癌的发生率在逐渐增长，占总食管癌病例的一半以上。

　　来自日本食管学会的最新数据显示，鳞状细胞癌在食管恶性肿瘤中约占90%。另外，近15%的食管恶性肿瘤病人经历过内镜治疗。近来内镜技术的进步使得食管黏膜内鳞癌（也称上皮内癌或原位鳞癌）和浸润局限于黏膜固有层或黏膜肌层内的鳞癌能被切除。然而，黏膜内和/或上皮内肿瘤的诊断标准仍然不清楚。

　　虽然食管内的异型增生-在英文文献中-通常指Barrett食管的腺体异型增生，但目前的文献集中于鳞状上皮内瘤变（IN）。类似于食管鳞癌切除标本中经常见到的非典型鳞状上皮已为大家熟知。鳞状细胞癌通常被认为由癌前病变顺序发展而来，这些癌前病变可通过内镜和显微镜发现。在日常工作中，病理医生经常能在活检或外科标本观察到这些病变。

　　本文主要聚焦日本食管鳞状上皮内瘤变，原位鳞状细胞癌和早期浸润性癌的组织病理学诊断，并阐述它们的概念、定义、分子病理学改变以及临床治疗。

IN、原位癌、早期癌和浅表性癌的概念和定义

异型增生，以前被用来描述IN的一个术语，首次被确定为类似于贲门失迟缓症、鳞癌以及内窥镜下多灶性碘不着色病变的食管切除标本中的非典型鳞状上皮的表现；但没有试图去明确这种异型增生是否为肿瘤性。即使通过组织学检查也常难以确定这种非典型鳞状上皮是肿瘤性还是非肿瘤性。尽管这种病变最初被称为异型增生，但自从2年第3版WHO肿瘤分类出版，IN这一术语渐被使用。由于IN是克隆性基因改变的结果并具有进展到侵袭和转移的倾向，因此IN是一种概括性术语，包括了异型增生和原位癌。根据最新版WHO肿瘤分类和食管癌日本分类，IN被定义为一种局限于上皮内，且结构和细胞学异常具有肿瘤特征的病变。在西方国家，由于缺乏固有层侵犯，原位鳞状细胞癌不诊断为恶性上皮性肿瘤而是高级别IN。然而在日本，这种病变可被诊断为原位鳞状细胞癌或上皮内癌。

根据日本食管学会，pT1被细分为两组，pT1a（黏膜内癌）和pT1b（肿瘤侵犯黏膜下层），这两组根据侵袭的深度被进一步细分。图1展示了这种分类以及早期和浅表性食管癌。早期食管癌被定义为pT1a期癌，无论有无淋巴结转移和远处脏器转移（PT1aNxMx）。食管pT1期癌被认为是浅表性癌，无论有无淋巴结转移和远处脏器转移（PT1NxMx）。这些定义不同于胃和结直肠的早期癌。这是因为与胃和结直肠癌相比，食管癌更具有侵袭性。

图1早期和浅表性食管癌示意图。T1a被认为早期癌，pT1为浅表性癌，不管有无淋巴结或远处器官转移。T1a根据浸润深度被亚分为3组：T1a-EP，LPM和MM。pT1a-EP等同于原位癌或上皮内癌。在pT1a-LPM和pT1a-MM中，肿瘤分别侵犯黏膜固有层和黏膜肌层。T1b根据肿瘤浸润深度也被分为3组，浸润到黏膜下层上1/3（SM1），中1/3（SM2）和下1/3（SM3）。本图来自于食管癌日本分类第7版，经许可。

内镜下切除标本的处理

处理内镜切除标本的方法在这里描述，是由于这样的标本常被送往病理科，处理方法对准确诊断至关重要。

　　食管癌日本分类最新版本中解释了如何处理这种标本。这些切除的标本应使用细针铺展在一个平板上，并立即用10%-20%的福尔马林进行固定（图2a）。然后，用碘溶液进行染色，碘液不着色区域即为病变部位（图2b）。整个切除标本应被切成2-3mm厚的薄片（图2b）以做显微镜检查。

图2内镜切除食管癌标本的大体检查。（a）内镜切除食管标本的大体特征。标本使用细大头针被拉开并固定于20%福尔马林液中。（b）采用碘染色的福尔马林固定标本。注意碘未染色病变可能被明确识别。

鳞状IN、原位癌和早期浸润性癌的组织病理学

鳞状细胞肿瘤具有结构和细胞学均异常的特点，范围和严重程度各异（表1）。鳞状细胞肿瘤最重要的诊断线索是斜线或前沿的形成（图3）。因为斜线可将鳞状上皮分成肿瘤性病变和非肿瘤性上皮，这个特征能提示存在肿瘤性病变。极性丢失并伴细胞密度增加和核的非典型性如核增大、多形性、核大小和形状不规则、核深染和明显的嗜酸性核仁提示为恶性肿瘤（图4a）。角化不良和核重叠常见于鳞状细胞癌中（图4b）。尽管基底细胞层的不规则提示恶性病变，但需要结合其他特征来证实诊断。

图3鳞状细胞肿瘤内斜线或前沿形成的诊断性组织学特征。（a）鳞状细胞癌内的斜线或前沿形成（箭头）。它将鳞状上皮分成肿瘤性（右侧）和非肿瘤性（左侧），HE染色。（b）食管活检标本显示斜线下方（箭头）的鳞状细胞癌（左下方），HE染色。（c）食管鳞状上皮内肿瘤显示模糊的前沿形成。注意肿瘤性病变内细胞密度增加，细胞核增大，HE染色。

图4鳞状细胞癌内细胞学异常的诊断性组织学特征。（a）可以见到细胞学异常如细胞密度增加，极性丧失，细胞核形状和大小不规则，核增大，核仁明显，HE染色。（b）鳞状细胞癌内常见到核重叠（箭号）和角化不良（箭头），HE染色。

　　根据WHO分类，异常局限于上皮内下1/2者为低级别IN（图5）。低级别IN内细胞学改变的数量少于高级别IN。低级别IN与浸润性癌的低风险有关。然而，在高级别IN中，异常累及到上皮的上和下1/2（图6）。

图5食管鳞状上皮低级别上皮内瘤变的组织病理学。细胞学异常包括细胞核增大，细胞密度增加局限于上皮下1/2。

图6食管鳞状上皮高级别上皮内瘤变的组织病理学。细胞学异常位于上部和下1/2。高级别IN内的细胞学异常大于低级别IN。根据日本标准，本例将诊断为鳞状细胞原位癌。HE染色。

　　当来自于碘溶液不着色区域的食管标本的组织学表现为几乎上皮全层都有明显的结构和细胞学异常时，根据日本标准，这种病变应诊断为原位鳞状细胞癌。当确定胃肠道病变的恶性时，日本病理学家考虑的是细胞学的异常而不是间质浸润。事实上，被西方病理医生诊断为高级别IN的胃肠道病变常被日本病理医生诊断为原位癌。图6显示的高级别IN由于结构和细胞学的非典型性通过p53免疫组化而观察到，该病例可能被诊断为原位癌。西方病理医生诊断恶性肿瘤的最重要的标准-间质浸润常很难评估，特别是鳞状细胞病变显示连续的向下生长时（图7）。浸润的明确定义非常重要，应该作为未来研究的焦点。

图7鳞状细胞癌向下生长和可能浸润固有层。（a）肿瘤向下生长，被评估为可疑有黏膜固有层侵犯（箭头）。虽然该病变被西方病理医师归为高级别上皮内肿瘤，但日本病理医师诊断为鳞状细胞癌，HE染色。（b）明显连续地向下生长（箭头）见于黏膜固有层内。这种结构可被认为浸润。小的肿瘤细胞巢（箭号）位于黏膜固有层内，HE染色。

食管病变的诊断流程

图8展示了食管鳞状上皮内病变的诊断流程。当病理医生观察食管活检或外科标本的组织学时，他们首先应该确定细胞非典型性的存在。当无非典型时，应做出不伴有非典型性的非肿瘤性病变的诊断。当看到非典型性时，应有第二个问题产生：这个病变是肿瘤性还是非肿瘤性？当病变内未见到肿瘤性改变时，它应诊断为非典型上皮如再生性非典型上皮。当发现有肿瘤性改变或肿瘤性改变不被否认时，该病变应进一步检查来评估这种非典型性是否足够诊断为癌。如果病变有足够的非典型性，达到癌的程度，即应诊断为原位鳞状细胞癌。如果病变的非典型性不足以诊断癌的程度，该病变应根据非典型异型细胞增生的厚度诊断为低或高级别IN。

图8食管鳞状上皮内病变的诊断流程图。当病理医生观察切片时，细胞非典型性和肿瘤性改变是基本的病理表现。另外，非典型是否足以将病变分类为癌是最终的问题。分类指的是Dixon的维也纳分类。CIS，原位癌；IN，上皮内肿瘤

鳞状IN的鉴别诊断和陷阱

鳞状IN的鉴别诊断包括鳞状细胞乳头状瘤、假上皮瘤样增生、再生性/反应性鳞状上皮、放疗或化疗改变和疣状癌。反应性鳞状上皮与鳞状上皮IN的鉴别诊断在日常工作中是最重要的。两种病变的组织学有时相似，这样妨碍了准确诊断，尤其在活检标本中。表2列出了一些可用于区分反应性改变与鳞状IN或原位癌的一些有价值的组织学特征。再生和/或炎症性改变常影响复层鳞状上皮，使其具有非典型性，可类似于IN。对于这样的病例，病理医生不能片面地进行诊断，尤其是小的活检标本时。

对于低级别IN病人推荐进行内镜切除或增加内镜监测。然而，有时能看到伴有明显非典型细胞的癌性病变分布在上皮下1/2内，拟似低级别IN（图9）。在这种病变中，细胞学异常足够诊断为原位癌。尽管鳞状上皮上1/2的病变类似于成熟，但与正常成熟表现不同，细胞核不是扁平状而呈轻微圆形。因此，如果原位癌被误诊为低级别IN（由于相似的组织学表现），病人仅可能会随访而没有接受合适的治疗。

图9鳞状细胞原位癌的特殊类型拟似低级别上皮内瘤变。（a）低倍镜下，活检标本来自于碘液未着色区，非典型细胞位于上皮下1/3内，HE染色。（b）高倍镜下，细胞学非典型性类似于高级别IN或原位癌。根据肿瘤WHO分类，由于非典型细胞位于上皮下1/2内而应诊断为低级别上皮内瘤变，然而，这种非典型性足以诊断为癌。在日本，这种病变通常诊断为可疑癌，HE染色。（c）p53免疫组化。非典型细胞证实弥漫性强阳性表达p53。

　　P53和Ki-67免疫组化表达一定程度上对鉴别诊断有所帮助（图10）。Ki-67中等和强阳性在区分反应性或增生性鳞状上皮与鳞状IN具有较高的敏感性和特异性。P53蛋白的免疫组化染色在区分反应性增生和鳞状IN时显示高度的特异性但敏感性低。

图10Ki-67和p53在食管鳞状上皮病变中的表达。Ki-67（a）和p53（b）在食管鳞状上皮病变的免疫组织化学染色（图6内的同一病例）。Ki-67和p53阳性细胞弥漫性分布于病变内，这些结果提示鳞状细胞原位癌。

日本和西方国家诊断标准的差异

在西方国家，当肿瘤性上皮侵犯到黏膜固有层或更深时才诊断为食管鳞状细胞癌。相反，被西方病理医生诊断为高级别或有时甚至为低级别IN的病变，可能被日本病理医生诊断为原位鳞状细胞癌。这是由于这两个地区对癌的诊断标准不同所致。当诊断胃肠道癌时，日本病理医生更多看重细胞核的级别而不是肿瘤的浸润性生长。这样，在日本和西方国家，鳞状细胞癌尤其是原位鳞状细胞癌或上皮内癌的病理学诊断差异很大。

原位鳞状细胞癌或上皮内癌概念的提议

如上所述，食管原位鳞状细胞癌的诊断标准在日本和西方国家差异很大。日本病理医生诊断的上皮内癌，西方病理医生则考虑为高级别IN。

　　根据Makuuchi等报道，食管原位鳞状细胞癌（pT1a-EP）和鳞状细胞癌伴黏膜固有层侵犯（pT1a-LPM）均无淋巴结转移。另一方面，Kodama和Kakegawa报道在例pT1a-LPM中有8例（3.3%）发生淋巴结转移。这些病例被估计在黏膜固有层内有出芽或微浸润。此外，食管上皮内癌浸润至黏膜肌层（pT1a-MM）或黏膜下上1/3（pT1a-SM1），10%-20%病例发生淋巴结转移（表3）。食管癌浸润至黏膜下层的中和下1/3时，30-50%病例发生淋巴结转移。

Takemura等证实区分原位鳞状细胞癌和鳞状IN的意义。γ-谷胺酰环化转移酶（GGCT）表达增加在浸润性鳞癌和上皮内癌常见，而在低级别IN中少见。GGCT表达与淋巴结转和分化程度显著相关。因此，原位鳞状细胞癌在生物学意义上很有可能与浸润性癌是一样的。

　　由于浸润至黏膜固有层的诊断标准模糊不清，因此根据细胞学的异常做出诊断是合理的。为了维持食管癌病人的生活质量，关键是在肿瘤早期进行治疗，尤其是当其局限于上皮内时。因此，我们强烈提议无论从学术还是实践角度应认识和诊断原位鳞状细胞癌。

鳞状IN、原位癌和早期浸润性癌的临床处理

虽然对IN的治疗缺失常用的指南，然而，从实践角度推荐采用修订后的维也纳分类标（表4）。修订后的维也纳分类消除了日本和西方病理医生的诊断差异，每种分类对进一步诊断和治疗提供了充足的建议。对于低级别IN，建议内镜切除或增加内镜活检随访。高级别鳞状IN（日本标准诊断为原位鳞状细胞癌）需要内镜或外科手术切除。

为了食管IN的合理治疗，病理医生需要做出准确的组织病理学诊断，以便与临床医生达成一个共识，而避免过诊断/过手术和低诊断/低治疗，不要忽略浸润性癌。以下的病理学改变应作为内镜切除后需要追加治疗的指征：肿瘤浸润到粘膜肌层或以下、淋巴管侵犯、黏膜固有层内肿瘤出芽或液滴样浸润、水平切缘阳性和垂直切缘阳性。

结论

总之，食管鳞状上皮IN的概念一直存在争议，然而，为了合适的临床处理，病理医生应该准确诊断。就食管癌病人的生命质量而言，重要的是治疗应该在肿瘤生长到pT1a-MM深度之前进行。内镜技术的进步能够使早期食管癌得到检出和诊断，这就要求其组织病理学诊断标准也需要提高。

　　本文原文：

　　AraiT,MatsudaY,NishimuraM,etal.Histopathologicaldiagnosesofsquamousintraepithelialneoplasia,carcinomainsituandearlyinvasivecanceroftheoesophagus:theJapaneseviewpoint.DiagnHistopathol,,21:8:-.

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