学术前沿宫颈癌的嗜神经侵袭PNI

小编说：

本文刊于8月21日出版的第期《中国医学论坛报》肿瘤周刊B5~B6版，责任编辑：许景红，转载请注明出处，违者本报将依法追责。

宫颈癌的嗜神经侵袭

——一个应受重视的新病理预后因素

医院妇瘤科四川省癌症防治中心四川省妇科肿瘤学重点学科张国楠崔玲朱熠

PNI简介嗜神经浸润（PNI）于年由克吕韦耶（Cruveilheir）首先报道，其发现头颈部恶性肿瘤容易通过沿着神经生长而浸润进入颅内窝。后来的研究也表明，在许多恶性肿瘤（包括胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、前列腺癌、膀胱癌等）中均存在PNI，并且是一个重要的预后不良病理因素。

PNI是指肿瘤细胞在神经纤维周围沿着神经进入神经外膜、神经束膜或神经内膜内并沿着其扩展的肿瘤局部浸润转移现象，是肿瘤侵入神经并发生转移的途径，故也称之为肿瘤的神经周围浸润（paraneuralinfiltration）或亲神经现象。

肿瘤浸润神经的形式可以多种多样，包括完全或不完全的神经环绕、叠压、触及外侧的相连，多数是肿瘤-神经通过神经外膜相连，而不是直接侵入鞘内。病理提示肿瘤接近神经并且至少包围有33%以上的神经圆周，或者肿瘤细胞浸润在神经外膜、神经束膜或神经内膜任何一层都称之为PNI。

基于一系列的临床研究，目前认为肿瘤沿着神经转移是独立于淋巴系统的又一转移途径。最近的研究已经证实，神经外膜中不存在淋巴管组织，因此PNI不等同于淋巴血管旁浸润，是独立于淋巴血管旁间隙浸润的病理因素。

PNI在宫颈癌中的临床研究由于早期宫颈癌才是手术的适应证，因此，有关宫颈癌PNI的临床研究不多，目前仅有5项。年之前没有文献特别报告宫旁PNI在宫颈癌中的预后作用。

年

梅马扎德（Memarzadeh）等首先对～年间接受广泛子宫全切+盆腔淋巴结清扫术包含或者不包含腹主动脉旁淋巴结切除术的93例早期宫颈癌患者（ⅠA2～ⅡA）宫旁组织PNI开展了临床研究。

93例中7例存在PNI。多因素分析显示，巨大肿瘤（＞4cm）、宫旁PNI、淋巴脉管间隙受浸、宫颈基质受浸深度＞2/3都是肿瘤复发高危因素。7例PNI阳性者中有6例（86%）既有宫旁组织PNI又有淋巴脉管间隙浸润，86例PNI阴性者中有77例（90%）宫旁淋巴脉管间隙浸润阴性，表明宫旁PNI和淋巴脉管间隙浸润密切相关。研究者还对淋巴结阴性患者进行了多因素和单变量分析，对于巨大肿瘤（＞4cm）、宫旁PNI、淋巴脉管间隙浸润和宫颈基质受浸深度（＞2/3）等4个因素同时预测变量分析发现，宫旁PNI患者复发风险比巨大肿瘤者高至少2倍。单变量分析表明，PNI是独立不良预后因素之一，增加复发风险达2.5倍。另外对66例（77%）存在复发高危因素但淋巴结阴性患者进行单因素分析，以肿瘤复发或者死亡作为研究指标，初步结果显示，肿瘤大小和宫旁PNI是重要的预后因素，但尚需要更大样本量研究来佐证。

年

奥赞（Ozan）等将36例Ⅲ型子宫广泛切除+双侧附件切除+双侧盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术的ⅠB1或ⅠB2期宫颈癌患者在术后分为PNI阳性12例和阴性21例两组。

结果显示，PNI阳性组平均基质浸润深度更深，阴道和子宫体浸润发生率更高，PNI阳性组有4例发生主动脉旁淋巴结转移，而阴性组则无1例发生。PNI阳性组淋巴脉管间隙浸润明显增多。接受术后放化疗的也是PNI阳性组更多。然而宫旁PNI浸润、盆腔淋巴结转移、手术切缘、复发率和死亡率区别无统计学意义。以上结果提示，宫颈癌PNI与基质、子宫、阴道浸润和淋巴血管旁间隙浸润密切相关，提示PNI可以成为预测宫颈癌预后的一个重要因素。

年

霍恩（Horn）等对例世界卫生组织（WHO）TNM分期IB～ⅡB期行广泛子宫全切+盆腔淋巴结清扫术的宫颈癌患者进行了研究。

结果显示，35.1%（68/）患者存在PNI。术后病理显示，深基质浸润者PNI明显比浅基质浸润者高（41%对16.9%）；宫旁转移者的PNI发生率（53.6%，45/84）高于无宫旁转移者（20.9%，23/）。同样，PNI在盆腔淋巴结转移患者中更常见（48.9%对23.6%）。PNI阳性者比阴性者的5年无瘤生存率低（69.5%对78.3%），但是差异无统计学意义。PNI阳性者5年总生存率明显降低，差异有统计学意义。多因素COX回归分析表示，肿瘤分期、盆腔淋巴结阳性、肿瘤分级和PNI都是总生存率不佳的独立因素。

年

卡里姆（Karim）等对～年的例IA～ⅡA期宫颈癌病理切片进行PNI研究。病理切片由妇科肿瘤病理专家重新阅片，同时保持结果的单盲性。

结果显示，24例（12.5%）存在PNI（包括宫颈和宫旁）。其中23例为IB期，1例ⅡA期。研究者对PNI与其他已知的高危因素相关性进行的亚组分析提示，无论是肿瘤≥4cm还是宫旁浸润，或是淋巴脉管间隙受浸，均在PNI阳性组更多（41.7%对10.7%、45.8%对3%、75%对39.9%）。两组患者在淋巴结转移、浸润深度、肿瘤分级、阴道浸润等无统计学差异。研究者提出PNI与肿瘤大小和分期相关，未能得出与肿瘤复发和生存率有具体的相关性。

年

赵（Cho）等回顾性分析～年的例国际妇产科联盟（FIGO）分期IA～ⅡA2期的宫颈癌患者，探讨PNI是否可以作为术后选择辅助治疗的高危因素。

结果显示，PNI发生率为7%（13/），在IB2～ⅡA2期中更高。PNI者淋巴结转移明显增多，约为无淋巴结转移者的4倍。PNI者5年生存率相对更低。差异无统计学意义，此研究尚不能直接表明PNI是预后不良的独立因素，但却表明PNI与已确定的复发危险因素密切相关，可能成为一个新的复发危险因素。

PNI对于宫颈癌治疗的指导意义“我们的研究发现，早期宫颈癌患者中嗜神经浸润（PNI）的发生率为10.22%。PNI与宫颈癌众多高危因素关系密切（包括宫旁组织受浸、淋巴脉管间隙肿瘤浸润、肿瘤浸润深度、盆腔淋巴结转移等），PNI阳性组无疾病生存（DFS）和总生存（OS）均明显缩短且有统计学意义，提示PNI应作为宫颈癌术后选择放化疗的一个指征。另外，我们的研究还发现新辅助化疗可能掩盖PNI的发生，应引起重视！”

综合文献分析，目前PNI研究较全面的是在头颈部肿瘤领域，是其重要的病理特点之一，其存在使头颈肿瘤患者生存率降低，复发率增高，复发间期缩短。因此，PNI对于指导手术方式和术后选择辅助治疗方法都有重要作用。

PNI应作为宫颈癌术后选择放化疗的一个指征

目前，早期宫颈癌患者术后常通过病理学高危因素指导选择术后放化疗。术后复发高危病理学因素包括低分化、淋巴结阳性、宫旁组织受浸、手术切缘阳性、巨大肿瘤、深基质浸润、淋巴脉管间隙肿瘤浸润等。虽众所周知宫旁组织浸润是不良预后因素，但目前病理对宫旁受浸的描述常忽视了PNI存在。

分析年至今有关宫颈癌PNI研究，术后病理诊断PNI发生率为7%～35.1%，与患者国际妇产科联盟（FIGO）分期及手术方式差异有关，各研究分析可见PNI与预后相关性是存在的，可能成为预后不良的预测因素之一。

有较多研究表明，在头颈肿瘤和皮肤鳞癌中，PNI预示需要术后辅助治疗。目前的宫颈癌研究已表明PNI与一些高危因素相关，患者的预后也差，说明PNI是一个不良预后因素，应作为宫颈癌术后选择放化疗的一个指征。宫颈癌PNI是一个新的复发高危因素，对术后选择放化疗具有指导意义，是妇科肿瘤学与病理学所面临的一个临床病理新课题，妇科肿瘤与病理医师应就此进一步开展临床病理深入研究，从而减少宫颈癌复发，提高患者无进展生存率与总生存率。

对宫颈癌实施保留神经根治性子宫切除术须严格控制适应证

目前对于宫颈癌的保留神经根治性子宫切除术（nerve-sparingradicalhysterectomy）是临床的一个研究热点，其优点是损伤相对较小，缩短住院时间，能更好地保留自主神经功能，从而减少膀胱功能异常（尿潴留）的发生。然而对于该术式术后的复发率，研究目前尚没有明确报告，还缺少标准化方法学的研究。一些问题尚需要进一步研究明确，既然PNI的存在与宫颈癌的不良预后相关，那么严格掌握保留神经的根治性宫颈癌手术适应证就显得尤其重要。保留神经根治术的患者应严格限制在早期、无影像学检查提示高危因素存在且未接受过新辅助化疗（其可能掩盖PNI的发生）的患者。更进一步来说，早期宫颈癌宫旁组织也可能存在PNI，那么保留神经的宫颈癌根治术就有可能留下了肿瘤复发的隐患（或肿瘤残留）？这些问题均有待深入研究以明确。

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