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肺原发印戒细胞癌的诊疗进展
作者：靳琦，梁乃新，李单青
来源：中华临床医师杂志
一、概述
印戒细胞癌（signet-ringcellcarcinoma）是一种特殊类型的黏液分泌型腺癌，多见于胃肠道、乳腺、膀胱及前列腺等组织器官中，大多预后不良。肺内的印戒细胞癌多由胃癌经淋巴途径转移而来，原发于肺者非常罕见。年日本学者shimosato等在肺组织中发现了印戒细胞成分，Kish等随后于年首次确定了5例原发于肺组织的印戒细胞癌。目前针对肺原发印戒细胞癌的相关文献多为个案报道或小规模回顾性临床分析，样本量最大者仅例。由于研究结果缺乏基本的一致性，该病的临床规范化诊断和治疗仍面临较大困难。本文回顾了近年来不同研究者发表的文献，试图展示肺原发印戒细胞癌的临床、病理、细胞学、分子学等各方面的诊疗进展，为临床诊治提供必要的参考依据。
二、定义
根据年国际肺癌研究协会（IASLC）／美国胸科协会（ATS）／欧洲呼吸学会（ERS）关于肺腺癌的国际多学科分类，印戒细胞癌属肺腺癌亚型之一。但这一分类并未对其病理诊断标准做出详细阐述。Who通常将某组织学成分大于10％作为划分亚型的标准，然而回顾近年相关文献即发现，不同研究者在确定srcc成分比例时存在较大差异：tsuta等将印戒细胞成分＞5％者纳入研究范围，并根据细胞比例将研究对象分为＞50％的高级别组和＜50％的低级别组；merchant等在对比不同组织印戒细胞癌时，将cut-off值定为30％；castro等[4]报道的病例含印戒细胞比例则高达75％以上。尽管学界尚未提出明确的诊断cut-off值，但不同研究者之间的共识是：只要肿瘤组织中含有能检测到的印戒细胞成分，患者的治疗反应及预后就会相应发生变化。因此无论是“印戒细胞癌”还是“含有印戒细胞成分的混合癌”，都应引起临床医师的足够重视。
三、流行病学
肺原发印戒细胞癌的发病率很低，在未经筛选的肺腺癌人群中所占比例为0.14％～1.9％。造成这一统计差异的原因一方面在于病例数有限，另一方面在于该疾病的定义缺乏共识。
年龄可能是肺原发印戒细胞癌最显着的临床特征。对几个样本量较大的研究进行临床资料间的横向对比（表1）就会发现：尽管各组研究存在人口、地区、种族差异，但肺原发印戒细胞癌患者的平均发病年龄均较同期一般腺癌患者小。例如ou等发现，肺原发印戒细胞癌患者中40岁以下者比例高达5％，而一般腺癌中这一比例仅为1.3％。tsuta等则证实了肿瘤中印戒细胞比例与发病年龄呈负相关：印戒细胞比例＞70％者平均发病年龄为48岁，而印戒细胞比例＜10％者平均发病年龄则达到了61.3岁。
表1各组研究临床信息比较
研究者病例数（占腺癌比例）[例，（％）]印戒细胞比例（％）年龄（岁）性别（例）不吸烟[例，（％）]印戒细胞癌同期腺癌男女Kish等[2]（10～50）67.8（55～74）n32ncastro等[4]15（4.6）＞.5（30～75）n（40）Yoshida等[12]10（1.4）13（5～30）58（33～78）63.ntsuta等[10]39（1.5）40..6（32～76）（50）ou等[9]（0.5）n（33.3）宁晖等[11]22＞.3（28～71）n（41）注：n代表文章未作此项对比高危因素方面，目前尚无针对原发性肺印戒细胞的相关研究和报道。与一般肺腺癌相比，印戒细胞癌患者在性别、种族间的分布并无差异，但不吸烟者的比例更高。在肺原发印戒细胞癌患者中，不吸烟者的平均发病年龄较吸烟者更小。近年来，关于肺原发印戒细胞癌与eml4-alK融合基因相关性的研究逐渐升温，shaW等发现具有该基因突变者大多无吸烟史，这一结论从侧面印证了eml4-alK融合基因与肺原发印戒细胞癌之间存在重叠，可能是该病在基因水平的高危因素之一。
四、临床特征
肺原发印戒细胞癌与其他类型肺癌相似，早期缺乏特征性表现，晚期可有体重下降、恶心、呕吐等症状。如出现持续的刺激性咳嗽、胸闷、咯血、发热、胸痛等，应引起高度重视。还有一部分患者长期无症状。
该病的发现往往依赖影像学，包括X线及CT（图1，2），但二者都缺乏特异性。肺原发印戒细胞癌好发于肺边缘部位，属外周型肺癌。胸部X线可表现为边界清晰的圆形肿物，也可出现因大量肺泡被填充而形成的大片状阴影或肺叶不张，部分合并胸腔积液。ct可表现为实性包块，空洞少见，或弥漫小结节，伴纵隔及肺门淋巴结肿大。
与一般非小细胞肺癌类似，对Ⅰ、Ⅱ及部分Ⅲ期患者而言，手术是首选治疗方法。国内文献报道22例肺原发印戒细胞癌患者，经手术完全切除者的5年生存率为55％，远较未完全切除患者高。虽然这一数据还与肿瘤分期等因素相关，但可以肯定的是患者能从手术中获益。化疗是重要的辅助治疗手段，但对于肺原发印戒细胞癌，目前没有可信数据证实某一方案具有绝对优势。个案报道提示肺原发印戒细胞癌对卡铂＋培美曲塞联合化疗反应良好，6个疗程后瘤体明显缩小，后用培美曲塞巩固6个疗程，肿瘤10个月内无进展。
虽然部分患者能从手术中获益，但由于肺原发印戒细胞癌大多分化低、早期易转移，总体而言预后较差。castro等随访11例肺原发印戒细胞癌患者，6例在1年内死亡，其余最长生存期未超过3年。ou等[9]报道例肺原发印戒细胞癌患者，50％患者为低分化（同期一般腺癌患者中这一比例为43.4％），且Ⅳ期患者比例明显升高（49.2％vs36.8％）。另一方面，比较各临床病理学（如性别、年龄、种族、分化、AJCC分期、治疗方法等）亚组的患者，印戒细胞癌总体生存率（os）均较同组一般腺癌者下降。tsuta等[10]还发现瘤体内印戒细胞比例与预后直接相关。他们依据印戒细胞比例将39例患者分为高级别组（＞50％）和低级别组（＜50％），发现高级别组患者的血管、淋巴管浸润和淋巴结转移发生率明显高于一般腺癌者；一般腺癌、低级别和高级别组患者5年生存率分别为52.1％、50％、28.4％。这一点在iWasaKi等的研究中也得到了证实，他们将印戒细胞比例＞5％者定义为印戒细胞癌（＋），从而将例肺腺癌患者分为两组，并利用Kaplan-meier生存曲线进行分析。结果发现印戒细胞癌（＋）组平均生存时间明显较印戒细胞癌（－）组短。
宁晖等针对22例肺原发印戒细胞癌患者的研究发现，影响预后的主要因素包括吸烟、肿瘤大小、肿瘤完全切除和分期。性别、年龄、肿瘤部位、是否侵及血管、区域淋巴结的转移、术后是否辅助化疗和肿瘤中印戒细胞所占比例对患者5年生存率的影响无统计学意义。这与国外研究有差异，尚待进一步明确。
五、组织病理学
肺原发印戒细胞癌的大体表现为界限不清的包块，较大者可发生坏死，但不易形成空洞。胸腔积液常见，有时可广泛播散至胸膜腔，被覆于两层胸膜之间，犹如弥漫性恶性间皮瘤。
镜下发现典型“印戒细胞”是本病诊断金标准（图3）。印戒细胞癌在肺组织中的生长方式包括腺泡样生长（acinargrowthpattern）和弥漫生长（diffusegrowthpattern）。前者约占80％，细胞呈中等大小，胞质清亮，细胞核被挤到一侧胞膜下。细胞边界清晰，异型性及和分裂象均少见。有时大量细胞聚集成簇填充肺泡内空间；有时细胞巢则被纤维结缔组织分割成不同小片，称为促纤维形成反应（desmoplasticreaction）；还有一种情况较为特殊，即癌组织内炎症反应明显，浆细胞、淋巴细胞及多核细胞大量聚集。后者非常少见，细胞多呈无序的片状分布，偶尔排列成条索状，胞浆清亮，细胞核巨大、深染，异型性及核分裂象相多见，癌组织周围常有微小卫星灶。
肺原发印戒细胞癌难以和其他脏器转移癌鉴别，免疫组化的发展及推广为肺原发印戒细胞癌的诊断与鉴别诊断提供了全新途径，尤其是当细胞形态不典型，或细胞比例较少而容易忽略时（图4）。
Kish等最早利用AB-pas和黏卡技术对比肺及其他组织印戒细胞癌的黏液染色模式，从而初步确定了肺内癌灶的性质。随着研究手段不断深入，研究者发现了更多用于鉴别肿瘤来源和性质的标记物，并利用免疫组化技术不断扩大这些标记物的临床应用范围。研究较为成熟的有肺表面物质活性蛋白a（spa）、甲状腺转录因子-1（ttf-1）及e-钙黏蛋白-β连环素复合物（e-cadherinandβ-catenin）。此外，CK7／CK20及muc-1等在临床也很多见。
以下分别进行介绍：
spa：参与构成肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，ps）[19]。spa在传导气道各部分均存在，且其表达不局限于肺泡Ⅱ型细胞，clara细胞也能合成、分泌。但肺外组织则几乎不表达[20]。利用这一特性可以区分肿瘤来源。
ttf-1：近年来国外众多文献报道ttf-1在肺癌尤其是肺腺癌中特异表达。ttf-1在胚胎11周时就出现于肺近胸膜的支气管及支气管周围组织中，调控spa、spB、spc及clara细胞分泌蛋白基因，它也是惟一控制4个肺特异性基因的转录因子。pelosi等对90例肺腺癌标本进行ttf-1单克隆抗体染色，72％阳性。Kaufmann等对98例肺腺癌及例肺外癌（非小细胞癌，非神经内分泌癌）进行ttf-1、spa、spB检测表明，ttf-1较spa、spB有更高的敏感性。
CK7／CK20：同属细胞角质蛋白（cytoKeratin）家族。细胞角质蛋白是上皮细胞内的结构性蛋白，分布于全身各种上皮细胞内。其中复层鳞状上皮主要表达高相对分子量CK（CK5、6、10、13、15、16和17），单层上皮主要表达低相对分子量CK（CK7、8、18、19和20）。su等发现CK7（＋）多提示原发于肺或乳腺癌转移，而CK20（＋）倾向原发于结肠。二者联用有助于更好地判断肿瘤来源（表2）。
表2TTF1、CK7和CK20联合使用判断肿瘤组织来源（％）
肿瘤来源TTF-1CK7（＋）／CK20（－）CK7（－）／CK20（＋）CK7（＋）／CK20（＋）肺82...90胃结肠乳腺e-钙黏蛋白-β连环素复合物：e-钙黏蛋白-β连环素复合物在上皮细胞及肿瘤细胞间黏附过程中起重要作用。多种人类恶性肿瘤内均存在e-钙黏蛋白及β连环素的异常表达，这些肿瘤的共同特点是进展迅速，易于转移。此外，肿瘤分化程度越低，e-钙黏蛋白和β连环素的下调也越明显。已证实胃、结肠及乳腺来源的印戒细胞癌，其细胞表面的e-钙黏蛋白和β连环素均低表达，出现在胞质及胞核内的分子则异常增多，即出现了e-钙黏蛋白和β连环素的异位分布。这是e-钙黏蛋白与细胞骨架中的连环素分离的结果。然而令人不解的是，SaKuma等发现在肺原发印戒细胞癌中并没有观察到这种异位分布现象。尽管其表面的e-钙黏蛋白和β连环素表达也有所下降，却没有出现胞质、胞核内的大量聚集。可能的解释是：在信号通路层面，肺原发细胞癌还存在着其他肿瘤发生学途径。
muc-1：muc-1黏蛋白是一种高分子量糖蛋白，在上皮细胞来源的恶性肿瘤中有异常表达，在肿瘤的生长、浸润及转移中有重要作用。Schroeder等认为其具体机制一方面与egfr介导的信号传导和丝裂原活化蛋白激酶（mapK）活化相关，另一方面与nf-κB信号通道活化和Wnt／B-catenin有关。活化的nf-κB作为细胞增殖促进因子及抗凋亡因子促进肿瘤细胞增殖。muc-1还能通过下调e-钙黏蛋白表达，促进肿瘤细胞的转移。
综上所述，spa、ttf-1有助于鉴别肿瘤的组织来源，e-钙黏蛋白-β连环素复合物与muc-1与肿瘤早期转移相关。如有条件应进行联合免疫组化，这不仅有助于提高检查的特异性，还能更好地帮助临床医师判断患者预后。一种可能的组合为：ttf1（＋）cK7（＋）cK20（－）spa（＋）e-cadherinβ-catenin（＋）muc-1（＋）。
p63：Yoshida等[12]在近期发表的一篇文献中发现，p63能更进一步地从腺癌组织中“识别”出印戒细胞癌。他们研究了10例肺原发印戒细胞癌病例，发现90％者ttf-1阳性，其中超过50％患者同时具有p63强阳性。此前的研究提示p63常用于肺鳞癌染色，腺癌中少见，ttf-1和p63共表达仅出现在5.5％的肺腺癌患者。因此，p63在肺原发印戒细胞癌中的高表达也提示其可能具有特殊的细胞起源。
电镜下，肺原发印戒细胞癌细胞内含大量呈颗粒状黏液多糖物质，但临床应用不广泛。
值得一提的是，具有“印戒”样外观的细胞不仅会出现在印戒细胞癌中，还可见于恶性淋巴瘤，甚至一些良性疾病如假膜性结肠炎中。这要求临床医师不能单纯依赖病理，而要结合临床症状、影像学证据、免疫组化技术等进行综合判断。
六、eml4-alK相关分子生物学进展
癌症研究早已进入分子层面，其中突出进展之一就是针对非小细胞肺癌（nsclc）某些特定靶点开展的个体化治疗。年3月20日出版的cancercell中一篇题为“snapshot：non-smallcelllungcancer”的文章简明扼要地归纳了当前nsclc临床研究中体细胞“驱动”基因的突变谱（图5）。
在诸多驱动基因中，间变淋巴瘤激酶（alK）基因，特别是eml4-alK融合基因突变与印戒细胞癌密切相关。
对eml4-alK融合基因最早的报道出现在年。它是由2号染色体短臂插入引起，其alK部分均包括开始于第20外显子的编码细胞内酪氨酸激酶结构域的基因片段，eml4部分则包括长短不一的编码蛋白n端部分的基因片段。目前确认的融合基因突变种类有12种，尚未发现不同突变型在临床、病理表现上存在差异。
所有亚型的融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶，且不需配体结合就能自主形成有活性的二聚体。试验证明，这一突变在体外和体内均有诱导肿瘤形成的作用。融合基因已被证实能调控下游信号通路，包括pi3-K／aKt，JaK3-stat3以及ras-erK1／2，从而导致细胞增殖、永生化和骨架、外形改变。其活性能被小分子alK抑制剂所抑制。
有关eml4-alK的研究工作刚起步，虽有结果显示携带融合基因的患者预后较好，但大部分研究仅涉及融合基因与nsclc临床病理分子特点的相关性分析；已有的研究对预后的分析也因样本量小，尤其是融合基因阳性病例数少而受到限制，加之早期病例随访时间短，晚期病例治疗多样复杂直接影响预后。故eml4-alK对nsclc的预后影响还需更深入观察。
七、靶向治疗
基于融合基因的研究，肺原发印戒细胞癌的靶向治疗成为可能。shaW等研究了例亚裔肺腺癌患者，其中19例（13％）为eml4-alK融合基因突变（18例确诊为肺原发印戒细胞癌，印戒细胞比例＞10％），31例（22％）为egfr突变，另外91例（65％）不携带任何一种突变（Wt／Wt），随后他们分析了三组人群对egfr-tKi靶向治疗及以铂类为基础的联合化疗的反应（表3），发现三者对化疗的反应无明显差异，但eml4-alK突变者对tKi的治疗反应不及egfr突变者。这一结果与此前报道中“eml4-alK突变与egfr／Kras突变互斥”的结论一致。
表3不同突变类型肿瘤对egfr-tKi靶向疗及化疗的反应（％）
治疗方案治疗反应EML4-ALKEGFRwt／wtEGFT-TKICRPRSDPD联合化疗CRPRSDPD注：cr：完全反应；pr：部分反应；sd：稳定；pd：进展
目前已有多种药物进入临床或临床前研究并取得了满意成果（表4）。pf-是目前惟一进入Ⅱ／Ⅲ期临床试验的药物。它是一种选择性atp竞争性、小分子alK及met／hgf受体酪氨酸生物抑制剂。Bang等[50]对荧光免疫杂交技术（fish）检测出的alK融合蛋白阳性患者用该药治疗，而后每8周按recist（实体瘤疗效评价标准）评估疗效，发现76例被治疗的alK阳性患者中50例治疗效果显着提高。choi等[51]在用该药治疗过程中发现两个耐药基因：c和lm。后者与eg-frtm吉非替尼耐药突变及ALBT突变相似，可能会组织药物与alK结合。针对这类患者的治疗策略，相关研究表明二代alK抑制剂NVP-tae和ap可能有效。
表4处于不同研究阶段的alK抑制剂
药物公司临床阶段PF-PfizerNSCLC：Ⅱ／Ⅲ期临床试验，ALCL：Ⅰ期GSK2795GlaxosmithKline实体瘤、淋巴瘤：Ⅰ期临床NVP-TAENovartis临床前试验，indCEP-Cephalon临床前试验，indAP-Ariadpharmaceuticals临床前试验，indNMS-eNevianomedicalscienses临床前试验，ind注：ind：审查中的新药
八、总结
肺原发印戒细胞癌是一种特殊类型的腺癌，具有发病年龄小、低分化、易于早期转移等特点。因其发病率低，诊断依赖病理结果，因此常常难以在术前确诊，也缺乏相应的规范化治疗方案。本文回顾了近年来国内外有关肺原发印戒细胞癌的文献，从临床特征、病理特征及分子水平基因突变等角度综述了该病的诊疗进展，希望引起临床医师对肺原发印戒细胞癌的重视。
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